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Gemcitabine-based chemotherapy for advanced biliary tract carcinomas

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Authors


Abstract

Background

Biliary tract cancers are a group of rare heterogeneous malignant tumours. They include intrahepatic and extrahepatic cholangiocarcinomas, gallbladder carcinomas, and ampullary carcinomas. Surgery remains the optimal modality of therapy leading to long-term survival for people diagnosed with resectable biliary tract carcinomas. Unfortunately, most people with biliary tract carcinomas are diagnosed with either unresectable locally-advanced or metastatic disease, and they are only suitable for palliative chemotherapy or supportive care.

Objectives

To assess the benefits and harms of intravenous administration of gemcitabine monotherapy or gemcitabine-based chemotherapy versus placebo, or no intervention, or other treatments (excluding gemcitabine) in adults with advanced biliary tract carcinomas.

Search methods

We performed electronic searches in the Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register, CENTRAL, MEDLINE, Embase, LILACS, Science Citation Index Expanded, and Conference Proceedings Citation Index – Science up to June 2017. We also checked reference lists of primary original studies and review articles manually, for further related articles (cross-references).

Selection criteria

Eligible studies include randomised clinical trials, irrespective of language or publication status, comparing intravenous administration of gemcitabine monotherapy or gemcitabine-based combination to placebo, to no intervention, or to treatments other than gemcitabine.

Data collection and analysis

We used standard methodological procedures expected by Cochrane. We assessed risks of bias of the included trials using definitions of predefined bias risk domains, and presented the review results incorporating the methodological quality of the trials using GRADE.

Main results

We included seven published randomised clinical trials with 600 participants. All included trials were at high risk of bias, and we rated the evidence as very low quality. Cointerventions were equally applied in three trials (gemcitabine plus S-1 (a combination of tegafur, gimeracil, and oteracil) versus S-1 monotherapy; gemcitabine plus S-1 versus gemcitabine monotherapy versus S-1 monotherapy; and gemcitabine plus vandetanib versus gemcitabine plus placebo versus vandetanib monotherapy), while four trials compared gemcitabine plus cisplatin versus S-1 plus cisplatin; gemcitabine plus mitomycin C versus capecitabine plus mitomycin C; gemcitabine plus oxaliplatin versus chemoradiotherapy; and gemcitabine plus oxaliplatin versus 5-fluorouracil plus folinic acid versus best supportive care. The seven trials were conducted in India, Japan, France, China, Austria, South Korea, and Italy. The median age of the participants in the seven trials was between 50 and 60 years, and the male/female ratios were comparable in most of the trials. Based on these seven trials, we established eight comparisons. We could not perform all planned analyses in all comparisons because of insufficient data.

Gemcitabine versus vandetanib
One three-arm trial compared gemcitabine versus vandetanib versus both drugs in combination. It reported no data for mortality, health-related quality of life, or tumour progression outcomes. We rated the increased risk of serious adverse events, anaemia, and overall response rate as very low-certainty evidence.

Gemcitabine plus cisplatin versus S-1 plus cisplatin
From one trial of 96 participants, we found very low-certainty evidence that gemcitabine can lower the risk of mortality at one year when used with cisplatin versus S-1 plus cisplatin (risk ratio (RR) 0.76, 95% confidence interval (CI) 0.58 to 0.98; P = 0.04; participants = 96). The trial did not report data for serious adverse events, quality of life, or tumour response outcomes. There is very low-certainty evidence that gemcitabine plus cisplatin combination leads to a higher risk of high-grade thrombocytopenia compared with S-1 plus cisplatin combination (RR 5.28, 95% CI 1.23 to 22.55; P = 0.02; participants = 96).

Gemcitabine plus S-1 versus S-1
From two trials enrolling 151 participants, we found no difference between the two groups in terms of risk of mortality at one year or risk of serious adverse events. Gemcitabine plus S-1 combination was associated with a higher overall response rate compared with S-1 alone (RR 2.46, 95% CI 1.27 to 4.75; P = 0.007; participants = 140; trials = 2; I2 = 0%; very low certainty of evidence). Neither of the trials reported data for health-related quality of life or time to progression of the tumour.

Gemcitabine plus oxaliplatin versus 5-fluorouracil plus folinic acid versus best supportive care
One three-arm trial compared gemcitabine plus oxaliplatin versus 5-fluorouracil plus folinic acid versus best supportive care. It reported no data for serious adverse events, health-related quality of life, or tumour progression. We rated the evidence for mortality and for overall response rate as of very low certainty.

Gemcitabine plus oxaliplatin versus 5-fluorouracil plus cisplatin plus radiotherapy
One trial of 34 participants compared gemcitabine plus oxaliplatin versus 5-fluorouracil plus cisplatin plus radiotherapy. It reported no data for quality of life, overall response rate, or tumour progression outcomes. We rated the evidence for mortality and serious adverse events as of very low certainty.

Gemcitabine plus mitomycin C versus capecitabine plus mitomycin C
One trial of 51 participants compared gemcitabine plus mitomycin C versus capecitabine plus mitomycin C. It reported no data for serious adverse events, quality of life, or tumour progression. We rated the evidence for mortality, overall response rate and thrombocytopenia as of very low certainty.

We also identified three ongoing trials evaluating outcomes of interest for our review, which we can incorporate in future updates.

For-profit bias: there was a high risk of for-profit bias in two trials (because of industry sponsorship) while there was a low risk of for-profit bias in another three trials, and unclear risk in two trials.

Authors' conclusions

In adults with advanced biliary tract carcinomas, the effects of gemcitabine or gemcitabine-based chemotherapy are uncertain on mortality and overall response compared with a range of inactive or active controls. The very low certainty of evidence is due to risk of bias, lack of information in the analyses and hence large imprecision, and possible publication bias. The confidence intervals do not rule out meaningful benefits or lack of effect of gemcitabine in all comparisons but one on mortality where gemcitabine plus cisplatin is compared with S-1 plus cisplatin. Gemcitabine-based regimens showed an increase in non-serious adverse events (particularly haematological toxicities). Further randomised clinical trials are mandatory, to further explore the best therapeutic options for adults with advanced biliary tract carcinomas.

Resumen

Quimioterapia con gemcitabina para los carcinomas del tracto biliar avanzados

Antecedentes

Los cánceres del tracto biliar son un grupo de tumores malignos heterogéneos poco frecuentes. Incluyen los colangiocarcinomas intrahepáticos y extrahepáticos, los carcinomas de la vesícula biliar y los carcinomas ampulares. La cirugía todavía es la modalidad terapéutica óptima que da lugar a una supervivencia a largo plazo en los pacientes con diagnóstico de carcinoma del tracto biliar resecable. Desafortunadamente, en la mayoría de los pacientes los carcinomas del tracto biliar se diagnostican cuando la enfermedad es localmente avanzada inoperable o metastásica, y solo son apropiados para quimioterapia paliativa o tratamiento médico de apoyo.

Objetivos

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de la administración intravenosa de monoterapia con gemcitabina o quimioterapia con gemcitabina versus placebo o ninguna intervención, u otros tratamientos (que excluyen la gemcitabina) en pacientes adultos con carcinomas del tracto biliar avanzados.

Métodos de búsqueda

Se realizaron búsquedas electrónicas en el registro de ensayos Controlados del Grupo Cochrane Hepatobiliar (Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register), CENTRAL, MEDLINE, Embase, LILACS, Science Citation Index Expanded, y en Conference Proceedings Citation Index – Science hasta junio 2017. También se verificaron manualmente las listas de referencias de los estudios originales primarios y de los artículos de revisión en busca de artículos relacionados adicionales (referencias cruzadas).

Criterios de selección

Los estudios elegibles fueron los ensayos clínicos aleatorios, independientemente del idioma o el estado de publicación, que compararon la administración intravenosa de monoterapia con gemcitabina o una combinación con gemcitabina versus placebo, ninguna intervención o tratamientos diferentes de la gemcitabina.

Obtención y análisis de los datos

Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar previstos por la Colaboración Cochrane. Los riesgos de sesgo de los ensayos incluidos se evaluaron mediante definiciones de dominios predefinidos de riesgo de sesgo y los resultados de la revisión se presentaron con la incorporación de la calidad metodológica de los ensayos mediante GRADE.

Resultados principales

Se incluyeron siete ensayos clínicos aleatorios publicados con 600 participantes. Todos los ensayos incluidos tenían un alto riesgo de sesgo y se calificó la evidencia como de muy baja calidad. Las cointervenciones se aplicaron por igual en tres ensayos (gemcitabina más S-1 [una combinación de tegafur, gimeracil y oteracil] versus monoterapia S-1; gemcitabina más S-1 versus monoterapia con gemcitabina versus monoterapia S-1; y gemcitabina más vandetanib versus gemcitabina más placebo versus monoterapia con vandetanib), mientras que cuatro ensayos compararon gemcitabina más cisplatino versus S-1 más cisplatino; gemcitabina más mitomicina C versus capecitabina más mitomicina C; gemcitabina más oxaliplatino versus quimiorradioterapia; y gemcitabina más oxaliplatino versus 5-fluorouracilo más ácido folínico versus el mejor tratamiento médico de apoyo. Los siete ensayos se realizaron en India, Japón, Francia, China, Austria, Corea del Sur e Italia. La mediana de la edad de los participantes en los siete ensayos estuvo entre 50 y 60 años, y las proporciones hombre/mujer fueron comparables en la mayoría de los ensayos. En base a estos siete ensayos, se establecieron ocho comparaciones. No fue posible realizar todos los análisis planificados en todas las comparaciones debido a que no hubo suficientes datos.

Gemcitabina versus vandetanib
Un ensayo de tres brazos comparó gemcitabina versus vandetanib versus ambos fármacos en combinación. No se informaron datos sobre los resultados de mortalidad, calidad de vida relacionada con la salud ni progresión tumoral. El aumento del riesgo de eventos adversos graves, anemia y la tasa de respuesta general se consideraron como evidencia de certeza muy baja.

Gemcitabina más cisplatino versus S-1 más cisplatino
A partir de un ensayo con 96 participantes se encontró evidencia de certeza muy baja de que la gemcitabina puede disminuir el riesgo de mortalidad al año cuando se utiliza con cisplatino versus S-1 más cisplatino (cociente de riesgos [CR]0,76; intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,58 a 0,98; P = 0,04; participantes = 96). El ensayo no informó datos para los eventos adversos graves, la calidad de vida o los resultados de respuesta tumoral. Hay evidencia de muy baja certeza de que la combinación de gemcitabina más cisplatino da lugar a un riesgo mayor de trombocitopenia de grado alto en comparación con la combinación de S-1 más cisplatino (CR 5,28; IC del 95%: 1,23 a 22,55; P = 0,02; participantes = 96).

Gemcitabina más S-1 versus S-1
A partir de dos ensayos que reclutaron 151 pacientes, no se encontraron diferencias entre los dos grupos en cuanto al riesgo de mortalidad al año o el riesgo de eventos adversos graves. La combinación de gemcitabina más S-1 se asoció con una tasa de respuesta general mayor en comparación con S-1 solo (CR 2,46; IC del 95%: 1,27 a 4,75; P = 0,007; participantes = 140; ensayos = 2; I2 = 0%; evidencia de certeza muy baja). Ninguno de los ensayos informó datos de la calidad de vida relacionada con la salud ni del tiempo transcurrido hasta la progresión del tumor.

Gemcitabina más oxaliplatino versus 5-fluorouracilo más ácido folínico versus el mejor tratamiento médico de apoyo
Un ensayo de tres brazos comparó gemcitabina más oxaliplatino versus 5-fluorouracilo más ácido folínico versus el mejor tratamiento médico de apoyo. No informó datos de los eventos adversos graves, la calidad de vida relacionada con la salud ni la progresión tumoral. La evidencia para la mortalidad y la tasa de respuesta general se consideró de certeza muy baja.

Gemcitabina más oxaliplatino versus 5-fluorouracilo más cisplatino más radioterapia
Un ensayo con 34 participantes comparó gemcitabina más oxaliplatino versus 5-fluorouracilo más cisplatino más radioterapia. No informó datos de los resultados calidad de vida, tasa de respuesta general ni progresión tumoral. La evidencia para la mortalidad y los eventos adversos graves se consideró de certeza muy baja.

Gemcitabina más mitomicina C versus capecitabina más mitomicina C
Un ensayo con 51 participantes comparó gemcitabina más mitomicina C versus capecitabina más mitomicina C. No informó datos de los eventos adversos graves, la calidad de vida ni la progresión tumoral. La evidencia para la mortalidad, la tasa de respuesta general y la trombocitopenia se consideró de certeza muy baja.

También se identificaron tres ensayos en curso que evalúan resultados de interés para la presente revisión que se podrían incorporar en las actualizaciones futuras.

Sesgo de fines de lucro: hubo alto riesgo de sesgo de fines de lucro en dos ensayos (debido al patrocinio de la industria), mientras que hubo bajo riesgo de sesgo de fines de lucro en otros tres ensayos y riesgo incierto en dos ensayos.

Conclusiones de los autores

En pacientes adultos con carcinomas del tracto biliar avanzados, los efectos de la gemcitabina o la quimioterapia con gemcitabina sobre la mortalidad y la respuesta general no están claros en comparación con una variedad de controles inactivos o activos. La certeza muy baja de la evidencia se debe al riesgo de sesgo, la falta de información en los análisis y en consecuencia la imprecisión grande, así como el posible sesgo de publicación. Los intervalos de confianza no descartan efectos beneficiosos significativos ni falta de efecto de la gemcitabina en todas las comparaciones excepto sobre la mortalidad, cuando gemcitabina más cisplatino se comparó con S-1 más cisplatino. Los regímenes con gemcitabina mostraron un aumento de los eventos adversos no graves (particularmente efectos tóxicos hematológicos). Son obligatorios ensayos clínicos aleatorios adicionales para explorar más las mejores opciones terapéuticas para los pacientes adultos con carcinomas del tracto biliar avanzados.

Plain language summary

Gemcitabine-containing chemotherapy for people with advanced bile duct cancer

Review question

What are the benefits and harms of gemcitabine-based chemotherapy versus placebo or no intervention or gemcitabine-based chemotherapy versus chemotherapy without gemcitabine in people with advanced bile duct cancer?

Background
Bile duct cancer (starting in the bile duct) is an uncommon malignant tumour. In most people, bile duct cancer is diagnosed at an advanced stage. For them, treatment options include drugs (chemotherapy). Gemcitabine is a drug used to treat certain types of cancerous tumours, including advanced bile duct cancer. Gemcitabine is an active chemotherapy drug, and in combination with cisplatin has been the accepted standard treatment in this disease.

Study characteristics

The review authors searched published medical articles to clarify the role of gemcitabine (given by injection into a vein) compared with placebo (an inactive substance or preparation used as a control intervention in an experiment), or with no intervention, or with non-gemcitabine chemotherapy combinations in the treatment of people with advanced bile duct cancer. The review authors looked for randomised clinical trials, where people were allocated at random to one of two or more treatments groups, in order to perform statistical analysis from which to draw conclusions about the intervention. The evidence is current to June 2017.

Key results

The review authors found seven randomised clinical trials, and judged all of them to be at high risk of bias. These trials randomised 600 people with advanced bile duct cancer. The majority of these trials suggested that there were no demonstrable differences in either benefits or harms between gemcitabine-containing chemotherapy regimens compared with non-gemcitabine chemotherapy combinations. Only one trial, comparing gemcitabine plus cisplatin versus S-1 plus cisplatin suggested that gemcitabine-containing regimens might decrease death. The review authors identified three ongoing randomised clinical trials.

As far as funding goes, two of the seven trials were sponsored by the pharmaceutical industry, three were not sponsored by the industry, and the remaining two trials provided no information about funding.

Quality of the evidence and conclusions

The evidence obtained from the seven low-quality randomised trials was insufficient to prove whether or not gemcitabine-containing combinations are better than non-gemcitabine-containing combinations for people with advanced bile duct cancer. Moreover, gemcitabine-based combinations showed an increase in non-serious adverse events, particularly haematological toxicities (damage to blood and body tissues). More randomised clinical trials are needed.

Resumen en términos sencillos

Quimioterapia con gemcitabina para pacientes con cáncer del tracto biliar avanzado

Pregunta de la revisión

¿Cuáles son los efectos beneficiosos y perjudiciales de la quimioterapia con gemcitabina versus placebo o ninguna intervención o la quimioterapia con gemcitabina versus quimioterapia sin gemcitabina en los pacientes con cáncer del tracto biliar avanzado?

Antecedentes
El cáncer del tracto biliar (que comienza en el tracto biliar) es un tumor maligno poco frecuente. En la mayoría de los pacientes el cáncer del tracto biliar se diagnostica en un estadio avanzado. Para ellos, las opciones de tratamiento incluyen fármacos (quimioterapia). La gemcitabina es un fármaco utilizado para tratar ciertos tipos de tumores cancerosos, incluido el cáncer del tracto biliar avanzado. La gemcitabina es un fármaco quimioterapéutico activo, y en combinación con cisplatino ha sido el tratamiento estándar aceptado en esta enfermedad.

Características de los estudios

Los autores de la revisión buscaron los artículos médicos publicados para aclarar la función de la gemcitabina (administrada mediante inyección en una vena) en comparación con placebo (una sustancia o preparación inactiva utilizada como intervención control en un experimento), o con ninguna intervención, o con combinaciones de quimioterapia sin gemcitabina en el tratamiento de los pacientes con cáncer del tracto biliar avanzado. Los autores de la revisión buscaron los ensayos clínicos aleatorios (en los que los pacientes se asignaron al azar a uno de dos o más grupos de tratamientos) para realizar un análisis estadístico a partir del cual establecer conclusiones acerca de la intervención. La evidencia está actualizada hasta junio de 2017.

Resultados clave

Los autores de la revisión encontraron siete ensayos clínicos aleatorios y consideraron que todos tenían un alto riesgo de sesgo. Estos ensayos asignaron al azar a 600 pacientes con cáncer del tracto biliar avanzado. La mayoría de estos ensayos indicaron que no hubo diferencias demostrables en los efectos beneficiosos o perjudiciales entre los regímenes de quimioterapia que contienen gemcitabina comparados con las combinaciones de quimioterapia sin gemcitabina. Solo un ensayo que comparó gemcitabina más cisplatino versus S-1 más cisplatino indicó que los regímenes que contienen gemcitabina podrían disminuir las muertes. Los autores de la revisión identificaron tres ensayos clínicos aleatorios en curso.

En lo que respecta al financiamiento, dos de los siete ensayos fueron patrocinados por la industria farmacéutica, tres no fueron patrocinados por la industria y los dos ensayos restantes no proporcionaron información acerca del financiamiento.

Calidad de la evidencia y conclusiones

La evidencia obtenida a partir de siete ensayos aleatorios de baja calidad no fue suficiente para probar si las combinaciones que contienen gemcitabina son mejores que las combinaciones que no contienen gemcitabina en los pacientes con cáncer del tracto biliar avanzado. Además, las combinaciones con gemcitabina mostraron un aumento de los eventos adversos no graves, particularmente efectos tóxicos hematológicos (daño a la sangre y los tejidos del cuerpo). Se necesitan más ensayos clínicos aleatorios.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

Ringkasan bahasa mudah

Kemoterapi yang mengandungi gemcitabine untuk orang yang mempunyai kanser saluran hempedu tahap maju

Soalan ulasan

Apakah faedah dan kemudaratan kemoterapi berasaskan gemcitabine berbanding dengan plasebo atau tiada intervensi atau kemoterapi berasaskan gemcitabine berbanding dengan kemoterapi tanpa gemcitabine pada orang dengan kanser saluran hempedu tahap maju?

Latar belakang
Kanser saluran hempedu (bermula dari saluran hempedu) adalah tumor malignan yang luar biasa. Pada kebanyakan orang, kanser saluran hempedu didiagnosis pada peringkat lanjut. Bagi mereka, pilihan rawatan termasuk ubat-ubatan (kemoterapi). Gemcitabine adalah ubat yang digunakan untuk merawat beberapa jenis tumor kanser, termasuk kanser saluran hempedu maju. Gemcitabine adalah ubat kemoterapi aktif, dan dalam kombinasi dengan cisplatin telah menjadi rawatan piawai yang diterima dalam penyakit ini.

Ciri-ciri kajian

Penulis ulasan mencari artikel perubatan yang diterbitkan untuk menjelaskan peranan gemcitabine (diberikan dengan suntikan ke dalam vena) berbanding dengan plasebo (bahan tidak aktif atau persediaan yang digunakan sebagai intervensi kawalan dalam eksperimen), atau tanpa intervensi, atau dengan kombinasi kemoterapi tanpa gemcitabine dalam rawatan orang dengan kanser saluran hempedu peringkat maju. Penulis ulasan mencari kajian klinikal rawak, di mana orang diperuntukkan secara rawak kepada satu daripada dua atau lebih kumpulan rawatan, untuk melakukan analisis statistik dari mana untuk membuat kesimpulan mengenai intervensi. Bukti adalah terkini sehingga Jun 2017.

Keputusan utama

Penulis ulasan menemui tujuh kajian klinikal rawak, dan menilai semua untuk risiko berat sebelah yang tinggi. Kajian-kajian ini membahagi secara rawak 600 orang dengan kanser saluran hempedu maju. Kebanyakkan kajian ini mencadangkan bahawa tiada perbezaan yang boleh dibuktikan dalam kedua-dua manfaat atau kemudaratan antara rejimen kemoterapi yang mengandung gemcitabine berbanding dengan kombinasi kemoterapi tanpa gemcitabine. Hanya satu kajian, membandingkan gemcitabine ditambah dengan cisplatin berbanding dengan S-1 ditambah dengan cisplatin mencadangkan bahawa rejimen yang mengandung gemcitabine mungkin mengurangkan kematian. Penulis ulasan mengenal pasti tiga kajian klinikal rawak yang sedang berterusan.

Berkenaan pembiayaan, dua daripada tujuh kajian itu ditaja oleh industri farmaseutikal, tiga tidak ditaja oleh industri, dan dua lagi kajian tidak memberikan maklumat mengenai pembiayaan.

Kualiti bukti dan kesimpulan

Bukti yang diperoleh daripada tujuh kajian rawak berkualiti rendah adalah tidak mencukupi untuk membuktikan sama ada atau tidak mengandungi kombinasi dengan gemcitabine lebih baik daripada kombinasi tanpa gemcitabine untuk orang dengan kanser saluran hempedu maju. Selain itu, gabungan berasaskan gemcitabine menunjukkan peningkatan dalam kejadian buruk yang tidak serius, terutamanya toksik hematologi (kerosakan pada darah dan tisu badan). Lebih banyak kajian klinikal rawak diperlukan.

Catatan terjemahan

Diterjemahkan oleh Wong Chun Hoong (International Medical University). Disunting oleh Tuan Hairulnizam Tuan Kamauzaman (Universiti Sains Malaysia). Untuk sebarang pertanyaan berkaitan terjemahan ini sila hubungi Wong.ChunHoong@hotmail.com.