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Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Emilie Sbidian,

    Corresponding author
    1. Hôpital Henri Mondor, Department of Dermatology, Créteil, France
    2. Hôpital Henri Mondor, Clinical Investigation Centre, Créteil, France
    3. Université Paris Est Créteil (UPEC), Epidemiology in dermatology and evaluation of therapeutics (EpiDermE) - EA 7379, Créteil, France
    • Emilie Sbidian, Department of Dermatology, Hôpital Henri Mondor, 51 Avenue du Maréchal de Lattre de Tassigny, Créteil, 94000, France. Emilie.sbidian@hmn.aphp.fr.

  • Anna Chaimani,

    1. Paris Descartes University, School of Medicine, Paris, France
    2. Centre de Recherche Épidémiologie et Statistique Sorbonne Paris Cité (CRESS-UMR1153), METHODS team, Paris, France
    3. Cochrane France, Paris, France
  • Ignacio Garcia-Doval,

    1. Complexo Hospitalario Universitario de Vigo, Department of Dermatology, Vigo, Spain
  • Giao Do,

    1. Hôpital Henri Mondor, Department of Dermatology, Créteil, France
  • Camille Hua,

    1. Hôpital Henri Mondor, Department of Dermatology, Créteil, France
  • Canelle Mazaud,

    1. Hôpital Henri Mondor, Department of Dermatology, Créteil, France
  • Catherine Droitcourt,

    1. Université de Rennes 1, Department of Dermatology, Rennes, France
  • Carolyn Hughes,

    1. The University of Nottingham, c/o Cochrane Skin Group, Nottingham, UK
  • John R Ingram,

    1. Cardiff University, Department of Dermatology & Wound Healing, Cardiff Institute of Infection & Immunity, Cardiff, UK
  • Luigi Naldi,

    1. Padiglione Mazzoleni - Presidio Ospedaliero Matteo Rota, Centro Studi GISED (Italian Group for Epidemiologic Research in Dermatology) - FROM (Research Foundation of Ospedale Maggiore Bergamo), Bergamo, Italy
  • Olivier Chosidow,

    1. Hôpital Henri Mondor, Department of Dermatology, Créteil, France
    2. Hôpital Henri Mondor, Clinical Investigation Centre, Créteil, France
    3. Université Paris Est Créteil (UPEC), Epidemiology in dermatology and evaluation of therapeutics (EpiDermE) - EA 7379, Créteil, France
  • Laurence Le Cleach

    1. Hôpital Henri Mondor, Department of Dermatology, Créteil, France
    2. Université Paris Est Créteil (UPEC), Epidemiology in dermatology and evaluation of therapeutics (EpiDermE) - EA 7379, Créteil, France

Abstract

Background

Psoriasis is an immune-mediated disease for which some people have a genetic predisposition. The condition manifests in inflammatory effects on either the skin or joints, or both, and it has a major impact on quality of life. Although there is currently no cure for psoriasis, various treatment strategies allow sustained control of disease signs and symptoms. Several randomised controlled trials (RCTs) have compared the efficacy of the different systemic treatments in psoriasis against placebo. However, the relative benefit of these treatments remains unclear due to the limited number of trials comparing them directly head to head, which is why we chose to conduct a network meta-analysis.

Objectives

To compare the efficacy and safety of conventional systemic agents (acitretin, ciclosporin, fumaric acid esters, methotrexate), small molecules (apremilast, tofacitinib, ponesimod), anti-TNF alpha (etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab), anti-IL12/23 (ustekinumab), anti-IL17 (secukinumab, ixekizumab, brodalumab), anti-IL23 (guselkumab, tildrakizumab), and other biologics (alefacept, itolizumab) for patients with moderate to severe psoriasis and to provide a ranking of these treatments according to their efficacy and safety.

Search methods

We searched the following databases to December 2016: the Cochrane Skin Specialised Register, the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), MEDLINE, Embase, and LILACS. We also searched five trials registers and the U.S. Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA) reports. We checked the reference lists of included and excluded studies for further references to relevant RCTs. We searched the trial results databases of a number of pharmaceutical companies and handsearched the conference proceedings of a number of dermatology meetings.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) of systemic and biological treatments in adults (over 18 years of age) with moderate to severe plaque psoriasis or psoriatic arthritis whose skin had been clinically diagnosed with moderate to severe psoriasis, at any stage of treatment, in comparison to placebo or another active agent.

Data collection and analysis

Three groups of two review authors independently undertook study selection, data extraction, 'Risk of bias' assessment, and analyses. We synthesised the data using pair-wise and network meta-analysis (NMA) to compare the treatments of interest and rank them according to their effectiveness (as measured by the Psoriasis Area and Severity Index score (PASI) 90) and acceptability (the inverse of serious adverse effects). We assessed the certainty of the body of evidence from the NMA for the two primary outcomes, according to GRADE; we evaluated evidence as either very low, low, moderate, or high. We contacted study authors when data were unclear or missing.

Main results

We included 109 studies in our review (39,882 randomised participants, 68% men, all recruited from a hospital). The overall average age was 44 years; the overall mean PASI score at baseline was 20 (range: 9.5 to 39). Most of these studies were placebo controlled (67%), 23% were head-to-head studies, and 10% were multi-armed studies with both an active comparator and placebo. We have assessed all treatments listed in the objectives (19 in total). In all, 86 trials were multicentric trials (two to 231 centres). All of the trials included in this review were limited to the induction phase (assessment at less than 24 weeks after randomisation); in fact, all trials included in the network meta-analysis were measured between 12 and 16 weeks after randomisation. We assessed the majority of studies (48/109) as being at high risk of bias; 38 were assessed as at an unclear risk, and 23, low risk.

Network meta-analysis at class level showed that all of the interventions (conventional systemic agents, small molecules, and biological treatments) were significantly more effective than placebo in terms of reaching PASI 90.

In terms of reaching PASI 90, the biologic treatments anti-IL17, anti-IL12/23, anti-IL23, and anti-TNF alpha were significantly more effective than the small molecules and the conventional systemic agents. Small molecules were associated with a higher chance of reaching PASI 90 compared to conventional systemic agents.

At drug level, in terms of reaching PASI 90, all of the anti-IL17 agents and guselkumab (an anti-IL23 drug) were significantly more effective than the anti-TNF alpha agents infliximab, adalimumab, and etanercept, but not certolizumab. Ustekinumab was superior to etanercept. No clear difference was shown between infliximab, adalimumab, and etanercept. Only one trial assessed the efficacy of infliximab in this network; thus, these results have to be interpreted with caution. Tofacitinib was significantly superior to methotrexate, and no clear difference was shown between any of the other small molecules versus conventional treatments.

Network meta-analysis also showed that ixekizumab, secukinumab, brodalumab, guselkumab, certolizumab, and ustekinumab outperformed other drugs when compared to placebo in terms of reaching PASI 90: the most effective drug was ixekizumab (risk ratio (RR) 32.45, 95% confidence interval (CI) 23.61 to 44.60; Surface Under the Cumulative Ranking (SUCRA) = 94.3; high-certainty evidence), followed by secukinumab (RR 26.55, 95% CI 20.32 to 34.69; SUCRA = 86.5; high-certainty evidence), brodalumab (RR 25.45, 95% CI 18.74 to 34.57; SUCRA = 84.3; moderate-certainty evidence), guselkumab (RR 21.03, 95% CI 14.56 to 30.38; SUCRA = 77; moderate-certainty evidence), certolizumab (RR 24.58, 95% CI 3.46 to 174.73; SUCRA = 75.7; moderate-certainty evidence), and ustekinumab (RR 19.91, 95% CI 15.11 to 26.23; SUCRA = 72.6; high-certainty evidence).

We found no significant difference between all of the interventions and the placebo regarding the risk of serious adverse effects (SAEs): the relative ranking strongly suggested that methotrexate was associated with the best safety profile regarding all of the SAEs (RR 0.23, 95% CI 0.05 to 0.99; SUCRA = 90.7; moderate-certainty evidence), followed by ciclosporin (RR 0.23, 95% CI 0.01 to 5.10; SUCRA = 78.2; very low-certainty evidence), certolizumab (RR 0.49, 95% CI 0.10 to 2.36; SUCRA = 70.9; moderate-certainty evidence), infliximab (RR 0.56, 95% CI 0.10 to 3.00; SUCRA = 64.4; very low-certainty evidence), alefacept (RR 0.72, 95% CI 0.34 to 1.55; SUCRA = 62.6; low-certainty evidence), and fumaric acid esters (RR 0.77, 95% CI 0.30 to 1.99; SUCRA = 57.7; very low-certainty evidence). Major adverse cardiac events, serious infections, or malignancies were reported in both the placebo and intervention groups. Nevertheless, the SAEs analyses were based on a very low number of events with low to very low certainty for just over half of the treatment estimates in total, moderate for the others. Thus, the results have to be considered with caution.

Considering both efficacy (PASI 90 outcome) and acceptability (SAEs outcome), highly effective treatments also had more SAEs compared to the other treatments, and ustekinumab, infliximab, and certolizumab appeared to have the better trade-off between efficacy and acceptability.

Regarding the other efficacy outcomes, PASI 75 and Physician Global Assessment (PGA) 0/1, the results were very similar to the results for PASI 90.

Information on quality of life was often poorly reported and was absent for a third of the interventions.

Authors' conclusions

Our review shows that compared to placebo, the biologics ixekizumab, secukinumab, brodalumab, guselkumab, certolizumab, and ustekinumab are the best choices for achieving PASI 90 in people with moderate to severe psoriasis on the basis of moderate- to high-certainty evidence. At class level, the biologic treatments anti-IL17, anti-IL12/23, anti-IL23, and anti-TNF alpha were significantly more effective than the small molecules and the conventional systemic agents, too. This NMA evidence is limited to induction therapy (outcomes were measured between 12 to 16 weeks after randomisation) and is not sufficiently relevant for a chronic disease. Moreover, low numbers of studies were found for some of the interventions, and the young age (mean age of 44 years) and high level of disease severity (PASI 20 at baseline) may not be typical of patients seen in daily clinical practice.

Another major concern is that short-term trials provide scanty and sometimes poorly reported safety data and thus do not provide useful evidence to create a reliable risk profile of treatments. Indeed, we found no significant difference in the assessed interventions and placebo in terms of SAEs. Methotrexate appeared to have the best safety profile, but as the evidence was of very low to moderate quality, we cannot be sure of the ranking. In order to provide long-term information on the safety of the treatments included in this review, it will be necessary to evaluate non-randomised studies and postmarketing reports released from regulatory agencies as well.

In terms of future research, randomised trials comparing directly active agents are necessary once high-quality evidence of benefit against placebo is established, including head-to-head trials amongst and between conventional systemic and small molecules, and between biological agents (anti-IL17 versus anti-IL23, anti-IL23 versus anti-IL12/23, anti-TNF alpha versus anti-IL12/23). Future trials should also undertake systematic subgroup analyses (e.g. assessing biological-naïve patients, baseline psoriasis severity, presence of psoriatic arthritis, etc.). Finally, outcome measure harmonisation is needed in psoriasis trials, and researchers should look at the medium- and long-term benefit and safety of the interventions and the comparative safety of different agents.

Resumen

Tratamientos farmacológicos sistémicos para la psoriasis crónica en placas: un metanálisis en red

Antecedentes

La psoriasis es una enfermedad mediada por factores inmunitarios para la que algunas personas tienen una predisposición genética. La afección se manifiesta por efectos inflamatorios en la piel las articulaciones, o ambas, y tiene una repercusión importante sobre la calidad de vida. Aunque en la actualidad no existe una cura para la psoriasis, diversas estrategias de tratamiento permiten mantener el control de los signos y síntomas de la enfermedad. Varios ensayos controlados aleatorios (ECA) han comparado la eficacia de diferentes tratamientos sistémicos para la psoriasis versus placebo. Sin embargo, el efecto beneficioso relativo de estos tratamientos aún no está claro debido al número limitado de ensayos que los comparan de manera directa, por lo que se decidió realizar un metanálisis en red.

Objetivos

Comparar la eficacia y la seguridad de los agentes sistémicos convencionales (acitretina, ciclosporina, ésteres del ácido fumárico, metotrexato), las moléculas pequeñas (apremilast, tofacitinib, ponesimod), los anti-FNT alfa (etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab), los anti-IL12/23 (ustekinumab), anti-IL17 (secukinumab, ixekizumab, brodalumab) y anti-IL23 (guselkumab, tildrakizumab) y otros productos biológicos (alefacept, itolizumab) en pacientes con psoriasis moderada a grave, y proporcionar una jerarquización de estos tratamientos según su eficacia y seguridad.

Métodos de búsqueda

Se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos hasta diciembre 2016: registro especializado del Grupo Cochrane de Piel (Cochrane Skin Group Specialised Register), Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), MEDLINE, Embase y en LILACS. También se hicieron búsquedas en cinco registros de ensayos y en los informes de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA). Se verificaron las listas de referencias de los estudios incluidos y excluidos para obtener más referencias de ensayos relevantes. Se buscó en las bases de datos de resultados de ensayos de varias compañías farmacéuticas y se realizaron búsquedas manuales en las actas de congresos de algunas reuniones de dermatología.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios (ECA) de los tratamientos sistémicos y biológicos en adultos (más de 18 años de edad) con psoriasis en placas o artritis psoriásica moderada a grave con diagnóstico clínico dermatológico de psoriasis moderada a grave, en cualquier estadio del tratamiento, en comparación con placebo u otro agente activo.

Obtención y análisis de los datos

Tres grupos de dos autores de la revisión realizaron de forma independiente la selección de los estudios, la extracción de datos, la evaluación del "Riesgo de sesgo" y los análisis. Los datos se resumieron mediante el metanálisis pareado y en red (MR) para comparar los tratamientos de interés y clasificarlos según su efectividad (medida con la puntuación del Psoriasis Area and Severity Index [PASI] 90) y aceptabilidad (lo inverso de los efectos adversos graves). La fiabilidad del grupo de evidencia del MR para los dos resultados primarios se evaluó según GRADE; la evidencia se consideró muy baja, baja, moderada o alta. Se estableció contacto con los autores de los estudios cuando los datos no estaban claros o faltaban.

Resultados principales

Se incluyeron 109 estudios en la revisión (39 882 participantes asignados al azar, 68% hombres, todos reclutados en un hospital). La edad media general fue 44 años; la puntuación media general del PASI al inicio fue 20 (rango: 9,5 a 39). La mayoría de estos estudios fueron controlados con placebo (67%), el 23% fueron estudios directos y el 10% fueron estudios de brazos múltiples con un comparador activo y placebo. Se evaluaron todos los tratamientos enumerados en los objetivos (19 en total). De todos los ensayos, 86 fueron ensayos multicéntricos (de dos a 231 centros). Todos los ensayos incluidos en esta revisión se limitaron a la fase de inducción (evaluación con menos de 24 semanas después de la asignación al azar); de hecho, en todos los ensayos incluidos en el metanálisis en red las medidas se realizaron entre las 12 y 16 semanas después de la asignación al azar. La mayoría de los estudios (48/109) se consideraron con alto riesgo de sesgo; 38 se consideraron con riesgo incierto y 23 con bajo riesgo.

El metanálisis en red a nivel de clase mostró que todas las intervenciones (agentes sistémicos convencionales, moléculas pequeñas y tratamientos biológicos) fueron significativamente más efectivas que placebo en cuanto a lograr un PASI 90.

En cuanto a lograr un PASI 90, los tratamientos biológicos anti-IL17, anti-IL12/23, anti-IL23 y anti-FNT alfa fueron significativamente más efectivos que las moléculas pequeñas y los agentes sistémicos convencionales. Las moléculas pequeñas se asociaron con mayores probabilidades de lograr un PASI 90 en comparación con los agentes sistémicos convencionales.

A nivel de fármaco, en cuanto a lograr un PASI 90, todos los agentes anti-IL17 y el guselkumab (un fármaco anti-IL23) fueron significativamente más efectivos que los agentes anti-FNT alfa infliximab, adalimumab y etanercept, pero no que certolizumab. Ustekinumab fue superior a etanercept. No hubo diferencias claras entre infliximab, adalimumab y etanercept. Solo un ensayo evaluó la eficacia de infliximab en esta red; por lo tanto, estos resultados deben interpretarse con precaución. Tofacitinib fue significativamente superior a metotrexato, y no hubo diferencias claras entre cualquiera de las otras moléculas pequeñas versus los tratamientos convencionales.

El metanálisis en red también mostró que ixekizumab, secukinumab, brodalumab, guselkumab, certolizumab y ustekinumab tuvieron un rendimiento superior al de otros fármacos cuando se compararon con placebo en cuanto a lograr un PASI 90: el fármaco más efectivo fue ixekizumab (cociente de riesgos [CR] 32,45; intervalo de confianza [IC] del 95%: 23,61 a 44,60; Surface Under the Cumulative Ranking (SUCRA) (superficie bajo la curva de jerarquización acumulativa) = 94,3; evidencia de confiabilidad alta), seguido de secukinumab (CR 26,55; IC del 95%: 20,32 a 34,69; SUCRA = 86,5; evidencia de confiabilidad alta), brodalumab (CR 25,45; IC del 95%: 18,74 a 34,57; SUCRA = 84,3; evidencia de confiabilidad moderada), guselkumab (CR 21,03; IC del 95%: 14,56 a 30,38; SUCRA = 77; evidencia de confiabilidad moderada), certolizumab (CR 24,58; IC del 95%: 3,46 a 174,73; SUCRA = 75,7; evidencia de confiabilidad moderada) y ustekinumab (CR 19,91; IC del 95%: 15,11 a 26,23; SUCRA = 72,6; evidencia de confiabilidad alta).

No se encontraron diferencias significativas entre todas las intervenciones y placebo con respecto al riesgo de efectos adversos graves (EAG): la jerarquización relativa indicó firmemente que metotrexato se asoció con el mejor perfil de seguridad con respecto a todos los EAG (CR 0,23; IC del 95%: 0,05 a 0,99; SUCRA = 90,7; evidencia de confiabilidad moderada), seguido de ciclosporina (CR 0,23; IC del 95%: 0,01 a 5,10; SUCRA = 78,2; evidencia de confiabilidad muy baja), certolizumab (CR 0,49; IC del 95%: 0,10 a 2,36; SUCRA = 70,9; evidencia de confiabilidad moderada), infliximab (CR 0,56; IC del 95%: 0,10 a 3,00; SUCRA = 64,4; evidencia de confiabilidad muy baja), alefacept (CR 0,72; IC del 95%: 0,34 a 1,55; SUCRA = 62,6; evidencia de confiabilidad baja) y los ésteres del ácido fumárico (CR 0,77; IC del 95%: 0,30 a 1,99; SUCRA = 57,7; evidencia de muy baja confiabilidad). En los grupos placebo e intervención se informaron eventos adversos cardíacos graves, infecciones graves o neoplasias malignas. No obstante, los análisis de los EAG se basaron en un número muy escaso de eventos con confiabilidad baja a muy baja para poco más de la mitad de las estimaciones del tratamiento en total, y moderada para las otras. Por lo tanto, los resultados se deben considerar con precaución.

Al considerar la eficacia (resultado PASI 90) y la aceptabilidad (resultado EAG), los tratamientos muy efectivos también tuvieron más EAG en comparación con los otros tratamientos, y ustekinumab, infliximab y certolizumab parecieron tener el mejor equilibrio entre eficacia y aceptabilidad.

Con respecto a los otros resultados de eficacia, PASI 75 y Physician Global Assessment (PGA) 0/1, los resultados fueron muy similares a los resultados para PASI 90.

La información sobre la calidad de vida a menudo se brindó de manera deficiente y faltó en un tercio de las intervenciones.

Conclusiones de los autores

La presente revisión muestra que, en comparación con placebo, los productos biológicos ixekizumab, secukinumab, brodalumab, guselkumab, certolizumab y ustekinumab son las mejores opciones para lograr un PASI 90 en los pacientes con psoriasis moderada a grave según evidencia de confiabilidad moderada a alta. A nivel de clase, los tratamientos biológicos anti-IL17, anti-IL12/23, anti-IL23 y anti-FNT alfa también fueron significativamente más efectivos que las moléculas pequeñas y los agentes sistémicos convencionales. Esta evidencia del MR se limita al tratamiento de inducción (los resultados se midieron entre las 12 y 16 semanas después de la asignación al azar) y no son suficientemente relevantes para una enfermedad crónica. Además, se encontraron números escasos de estudios para algunas de las intervenciones, y es posible que la edad (media de la edad 44 años) y el nivel alto de gravedad de la enfermedad (PASI 20 al inicio) no sean característicos de los pacientes que se atienden en la práctica clínica diaria.

Otro motivo de preocupación importante es que los ensayos a corto plazo no proporcionan datos de seguridad suficientes y en ocasiones con un informe deficiente, por lo que no aportan evidencia útil para crear un perfil de riesgos fiable de los tratamientos. De hecho, no se encontraron diferencias significativas en cuanto a los EAG entre las intervenciones evaluadas y placebo. El metotrexato pareció tener el mejor perfil de seguridad, pero la evidencia fue de calidad muy baja a moderada, por lo que no hubo seguridad acerca de esta jerarquización. Para aportar información a largo plazo sobre la seguridad de los tratamientos incluidos en esta revisión, también será necesario evaluar estudios no aleatorios e informes posteriores a la comercialización publicados por los organismos reguladores.

En cuanto a los estudios de investigación futuros, se necesitan ensayos aleatorios que comparen directamente agentes activos una vez que se establezca evidencia de alta calidad de los efectos beneficiosos en comparación con placebo, incluidos ensayos directos entre las moléculas convencionales sistémicas y pequeñas, y entre los agentes biológicos (anti-IL17 versus anti-IL23, anti-IL23 versus anti-IL12/23, anti-FNT alfa versus anti- IL12/23). Los ensayos futuros también deben realizar análisis sistemáticos de subgrupos (p.ej. evaluar pacientes sin tratamiento biológico previo, por la gravedad inicial de la psoriasis, por la presencia de artritis psoriásica, etc.). Finalmente, es necesario armonizar las medidas de resultado en los ensayos de psoriasis, y los investigadores deben considerar los efectos beneficiosos a medio y largo plazo, la seguridad de las intervenciones y la seguridad comparativa de los diferentes agentes.

Plain language summary

Systemic (oral or injected) medicines for psoriasis

What is the aim of this review?

The aim of this review was to compare different systemic medicines (oral or injected medicines that work throughout the entire body) used to treat chronic plaque psoriasis in adults (over 18 years of age), to find out which are the safest and most effective at clearing psoriasis. We wanted to rank the medicines in order of their safety and how well they work, to help the development of a treatment pathway for people with chronic plaque psoriasis. We collected and analysed all relevant studies to answer this question and found 109 studies.

Key messages

The results showed that a selection of treatments from the class of biological medicines appear to be the most effective systemic medicines for achieving a chronic plaque psoriasis score of PASI (Psoriasis Area and Severity Index) 90, which translates into a 90% improvement in psoriasis from the beginning of the study. We found no significant difference in serious adverse effects (SAEs) (i.e. serious side effects) when comparing any of the assessed treatments with placebo. However, as the evidence was of very low to moderate quality, we cannot be sure of these results.

For some of the interventions, we found low numbers of studies, so more research needs to be conducted to directly compare the systemic medicines with each other, rather than comparing them with placebo (an inactive substance) (once effect against placebo has been established by high-quality evidence). In addition, longer-term studies are needed to provide more evidence about the benefit and safety of systemic medicines and to compare their safety profiles. Indeed, the results of this review are limited to the induction treatment (i.e. outcomes were measured up to 24 weeks after participants were allocated to their treatment group), which is not an appropriate treatment option for a chronic disease.

We rated the certainty of the evidence as ranging from very low (mainly conventional medicines) to high (mainly biological medicines). We downgraded the certainty of the evidence due to risk of bias (concerns with the study methods) and then for either inconsistent results or imprecision (inaccuracy).

What was studied in the review?

Psoriasis is characterised by patches of red, flaky skin covered with scales (known as plaques) or other inflammatory effects that are seen on the skin or joints, or both. Psoriasis is caused by an abnormal response within the immune system in people who may have a genetic predisposition towards the condition.

Approximately 2% of the population have psoriasis, and 90% of those people have plaque psoriasis. Around 10% to 20% of people with chronic plaque psoriasis will need to have systemic treatments. Psoriasis impacts on quality of life, including a person's psychosocial life.

We compared 19 systemic medicines by identifying studies that compared one or more of these medicines with either placebo or with another medicine to treat moderate to severe forms of plaque psoriasis in adults who were at any stage of treatment. The medicines we assessed were conventional systemic treatments (a varied group of treatments that are the oldest treatments given to clear psoriasis), biologics (treatments that use substances made from living organisms, or synthetic versions, to target the immune system), and small molecules (which affect molecules inside immune cells). We included studies whose participants may also have had psoriatic arthritis. The main outcomes we were interested in were achievement of PASI 90 and any serious side effects that were thought to be associated with the medicines.

We combined all of the studies to allow indirect analysis of the treatments, so we could compare them with each other (network meta-analysis).

What are the main results of the review?

The 109 studies enrolled 39,882 people (all recruited from a hospital) with moderate to severe psoriasis: 26,902 men and 12,384 women; the overall average age was 44 years, the overall mean PASI score at the start of the study was 20 (range: 9.5 to 39), indicating a high level of disease severity. Most studies (n = 73) compared the systemic medicine with a placebo treatment, a total of 25 trials compared systemic treatments with other systemic treatments, and 11 trials compared systemic treatments with systemic treatments and placebo. Most studies were short-term, and in all, 86 trials were multicentric trials (two to 231 centres).

The outcomes presented here were measured 12 to 16 weeks after the study participants were randomised.

The results showed that compared with placebo, all treatments (assessed in the following groupings: anti-IL17, anti-IL12/23, anti-IL23, and anti-TNF alpha (i.e. the treatments known as the biologics); small molecule treatments; other biologics; and conventional systemic agents) were more effective in treating psoriasis when assessed using an index that required 90% improvement (PASI 90).

In relation to the same outcome (PASI 90), the biologic treatments anti-IL17, anti-IL12/23, anti-IL23, and anti-TNF alpha appeared to work better than the small molecules and the conventional systemic agents; and small molecules were associated with a better outcome compared to conventional systemic agents. (IL is an abbreviation of interleukin; TNF is an abbreviation of tumour necrosis factor - both are types of cytokine. A cytokine affects the behaviour of a cell.)

In terms of individual drugs, again when assessing the ability to reach PASI 90, all of the anti-IL17 drugs and guselkumab (an anti-IL23 drug) were more effective than the anti-TNF alpha drugs infliximab, adalimumab, and etanercept, but not certolizumab. Ustekinumab (an IL-12/-23 drug) was better than etanercept. No clear difference was shown between infliximab, adalimumab, and etanercept. Tofacitinib (a small molecule) was superior to methotrexate (a conventional systemic agent), and no difference was shown between the other small molecules and the conventional drugs.

Judged against placebo, six biological medicines worked best at clearing psoriasis lesions. These medicines were ranked as follows (most effective first): ixekizumab, secukinumab (both based on high-certainty evidence), brodalumab, guselkumab, certolizumab (all based on moderate-certainty evidence), and ustekinumab (high-certainty evidence). Regarding the outcomes PASI 75 and Physician Global Assessment (PGA) 0/1 (i.e. achieving 75% improvement and achieving a PGA score of 0 or 1), the results were very similar to the results for PASI 90.

For the risk of serious side effects, there were no clear differences between all of the systemic medicines compared with placebo treatment. Methotrexate had the best safety profile (based on moderate-certainty evidence), followed by ciclosporin (very low-certainty evidence), certolizumab (moderate-certainty evidence), infliximab (very low-certainty evidence), alefacept (low-certainty evidence), and fumaric acid esters (very low-certainty evidence) (all of these are conventional treatments except for certolizumab, infliximab (anti-TNF alpha drugs), and alefacept (classed under 'other biologics'). Major adverse cardiac events, serious infections, or malignancies were reported in both placebo and intervention groups. However, the number of serious side effects was very low, and our conclusions are based on low to very low- (for just over half of the results) or moderate-certainty evidence, so they should be interpreted with caution. The most effective treatments (in terms of reaching PASI 90) had the highest numbers of reported side effects; ustekinumab, infliximab, and certolizumab appeared to have the best compromise between effectiveness and side effects.

For all studies, little information was recorded about quality of life; one third of the medicines studied had no quality of life data.

How up-to-date is this review?

We searched for studies that had been published up to December 2016.

Resumen en términos sencillos

Fármacos sistémicos (orales o inyectados) para la psoriasis

¿Cuál es el objetivo de esta revisión?

El objetivo de esta revisión fue comparar diferentes fármacos sistémicos (orales o inyectados que funcionan en todo el cuerpo) utilizados para tratar la psoriasis crónica en placas en pacientes adultos (más de 18 años de edad), para determinar cuál es el más seguro y efectivo para aclarar la psoriasis. Se deseaba calificar los fármacos según su seguridad y cuán bien funcionan, para ayudar a desarrollar una vía de tratamiento para los pacientes con psoriasis crónica en placas. Se recopilaron y analizaron todos los estudios relevantes para responder a esta pregunta y se encontraron 109 estudios.

Mensajes clave

Los resultados mostraron que una selección de los tratamientos de la clase de los fármacos biológicos parecen ser los fármacos sistémicos más efectivos para lograr una puntuación de psoriasis crónica en placas de PASI (Psoriasis Area and Severity Index) 90, lo que se traduce en una mejoría del 90% en la psoriasis desde el comienzo del estudio. No se encontraron diferencias significativas en los efectos adversos graves (EAG) (es decir, los efectos secundarios graves) cuando se comparó cualquiera de los tratamientos evaluados con placebo. Sin embargo, la evidencia fue de calidad muy baja a moderada, por lo que no existe seguridad acerca de estos resultados.

Para algunas de las intervenciones se encontraron números escasos de estudios, por lo que es necesario realizar más estudios de investigación para comparar directamente los fármacos sistémicos entre sí en lugar de compararlos con placebo (una sustancia inactiva) (una vez que se haya establecido el efecto versus placebo con evidencia de alta calidad). Además, se necesitan estudios a más largo plazo que proporcionen evidencia acerca del efecto beneficioso y la seguridad de los fármacos sistémicos y comparar sus perfiles de seguridad. De hecho, los resultados de esta revisión se limitan al tratamiento de inducción (es decir, los resultados se midieron hasta las 24 semanas después que los participantes se asignaron al grupo de tratamiento), lo que no es una opción apropiada de tratamiento para una enfermedad crónica.

La confiabilidad de la evidencia se consideró muy baja (principalmente los fármacos convencionales) a alta (principalmente los fármacos biológicos). La confiabilidad de la evidencia se disminuyó debido al riesgo de sesgo (inquietudes por los métodos de los estudios) y más tarde por los resultados inconsistentes o la imprecisión (inexactitud).

¿Qué se estudió en la revisión?

La psoriasis se caracteriza por zonas de piel roja escamosa cubierta con escamas (conocidas como placas) u otros efectos inflamatorios que se observan en la piel o las articulaciones, o ambas. La psoriasis es causada por una respuesta anormal dentro del sistema inmunológico en personas que pueden tener una predisposición genética a la afección.

Aproximadamente el 2% de la población presenta psoriasis y el 90% de estos pacientes tienen psoriasis en placas. Alrededor del 10% al 20% de los pacientes con psoriasis crónica en placas necesitará recibir tratamientos sistémicos. La psoriasis repercute sobre la calidad de vida, incluida la vida psicosocial de los pacientes.

Se compararon 19 fármacos sistémicos al identificar estudios que compararon uno o más de estos fármacos con placebo o con otro fármaco para tratar las formas moderadas a graves de la psoriasis en placas en pacientes adultos que estaban en cualquier estadio del tratamiento. Los fármacos que se evaluaron fueron los tratamientos sistémicos convencionales (un grupo variado de tratamientos que son los más antiguos administrados para aclarar la psoriasis), los productos biológicos (tratamientos que utilizan sustancias hechas a partir de organismos vivos, o versiones sintéticas, dirigidas al sistema inmunológico) y las moléculas pequeñas (que afectan a moléculas dentro de las células inmunitarias). Se incluyeron los estudios con participantes que también pueden haber presentado artritis psoriásica. Los resultados principales de interés fueron el logro de un PASI 90 y cualquier efecto secundario grave que se consideró se asoció con los fármacos.

Se combinaron todos los estudios para permitir el análisis indirecto de los tratamientos, de manera que se pudieran comparar entre sí (metanálisis en red).

¿Cuáles son los principales resultados de la revisión?

Los 109 estudios reclutaron a 39 882 pacientes (todos reclutados en hospitales) con psoriasis moderada a grave: 26 902 hombres y 12 384 mujeres; la edad promedio general fue 44 años, la puntuación media general de PASI al inicio del estudio fue 20 (rango: 9,5 a 39), lo que indica un nivel alto de gravedad de la enfermedad. La mayoría de los estudios (n = 73) compararon el fármaco sistémico con un tratamiento placebo, 25 ensayos compararon tratamientos sistémicos con otros tratamientos sistémicos y 11 ensayos compararon tratamientos sistémicos con tratamientos sistémicos y placebo. La mayoría de los estudios fueron a corto plazo, y 86 ensayos fueron multicéntricos (de dos a 231 centros).

Los resultados presentados se midieron a las 12 a 16 semanas después que los participantes de los estudios se asignaran al azar.

Los resultados mostraron que, en comparación con placebo, todos los tratamientos (evaluados en los siguientes grupos: anti-IL17, anti-IL12/23, anti-IL23 y anti-FNT alfa [es decir, tratamientos conocidos como productos biológicos]; tratamientos con moléculas pequeñas; otros productos biológicos; y agentes sistémicos convencionales) fueron más efectivos para tratar la psoriasis cuando se evaluaron mediante un índice que requirió el 90% de mejoría (PASI 90).

Con respecto al mismo resultado (PASI 90), los tratamientos biológicos anti-IL17, anti-IL12/23, anti-IL23 y anti-FNT alfa parecieron funcionar mejor que las moléculas pequeñas y los agentes sistémicos convencionales; y las moléculas pequeñas se asociaron con un mejor resultado en comparación con los agentes sistémicos convencionales. (IL es la abreviatura de interleucina; FNT es la abreviatura de factor de necrosis tumoral; ambos son tipos de citoquinas. La citoquina afecta el comportamiento de la célula.)

En cuanto a los fármacos individuales, nuevamente, cuando se evalúa la capacidad de lograr un PASI 90, todos los fármacos anti-IL17 y guselkumab (una fármaco anti-IL23) fueron más efectivos que los fármacos anti-FNT alfa infliximab, adalimumab y etanercept, pero no que certolizumab. Ustekinumab (un fármaco IL-12/-23) fue mejor que etanercept. No hubo diferencias claras entre infliximab, adalimumab y etanercept. Tofacitinib (una molécula pequeña) fue superior a metotrexato (un agente sistémico convencional), y no se encontraron diferencias entre las otras moléculas pequeñas y los fármacos convencionales.

Evaluado versus placebo, seis fármacos biológicos funcionaron mejor para aclarar las lesiones de la psoriasis. Estos fármacos se clasificaron de la siguiente manera (el más efectivo primero): ixekizumab, secukinumab (ambos según evidencia de confiabilidad alta), brodalumab, guselkumab, certolizumab (todos según evidencia de confiabilidad moderada), y ustekinumab (evidencia de confiabilidad alta). Al considerar los resultados PASI 75 y la Physician Global Assessment (PGA) 0/1 (es decir, lograr una mejoría del 75% y lograr una puntuación PGA de 0 ó 1), los resultados fueron muy similares a los resultados para PASI 90.

En el riesgo de efectos secundarios graves, no hubo diferencias claras entre todos los fármacos sistémicos comparados con el tratamiento placebo. Metotrexato tuvo un mejor perfil de seguridad (según evidencia de confiabilidad moderada), seguido de ciclosporina (evidencia de confiabilidad muy baja), certolizumab (evidencia de confiabilidad moderada), infliximab (evidencia de confiabilidad muy baja), alefacept (evidencia de confiabilidad baja) y los ésteres del ácido fumárico (evidencia de confiabilidad muy baja) (todo estos son tratamientos convencionales excepto certolizumab, infliximab [fármacos anti-FNT alfa] y alefacept [que se clasifica en "otros productos biológicos"]). En los grupos placebo e intervención se informaron eventos adversos cardíacos graves, infecciones graves o neoplasias malignas. Sin embargo, el número de efectos secundarios graves fue muy escaso y las conclusiones se basan en evidencia de calidad baja a muy baja (para poco más de la mitad de los resultados) o moderada, por lo que se deben interpretar con precaución. Con los tratamientos más efectivos (en cuanto a lograr un PASI 90) se informaron números mayores de efectos secundarios; ustekinumab, infliximab y certolizumab parecieron tener el mejor equilibrio entre efectividad y efectos secundarios.

En todos los estudios se registró poca información acerca de la calidad de vida; un tercio de los fármacos estudiados no tuvo datos sobre la calidad de vida.

¿Cuál es el grado de actualización de esta revisión?

Se hicieron búsquedas de estudios que se habían publicado hasta diciembre 2016.

Notas de traducción

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