Guanylate cyclase stimulators for pulmonary hypertension

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  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Pulmonary hypertension is a condition of complex aetiology that culminates in right heart failure and early death. Soluble guanylate cyclase (sGC) stimulators are a promising class of agents that have recently gained approval for use.

Objectives

To evaluate the efficacy of sGC stimulators in pulmonary hypertension.

Search methods

We searched CENTRAL (Cochrane Central Register of Controlled Trials), MEDLINE, EMBASE and the reference lists of articles. Searches are current as of 12 February 2016.

Selection criteria

We selected randomised controlled trials (RCTs) involving participants with pulmonary hypertension of all ages, severities and durations of treatment.

Data collection and analysis

AW, MS and RW independently selected studies, assessed evidence quality and extracted data. This process was overseen by RT and SG. All included studies were sponsored by the drug manufacturer.

Main results

Five trials involving 962 participants are included in this review. All trials were of relatively short duration (< 16 weeks). Due to the heterogenous aetiology of pulmonary hypertension in participants, results are best considered according to each pulmonary hypertension subtype.

Pooled analysis shows a mean difference (MD) increase in six-minute walking distance (6MWD) of 30.13 metres (95% CI 5.29 to 54.96; participants = 659; studies = 3). On subgroup analysis, for pulmonary arterial hypertension (PAH) there was no effect noted (6MWD; MD 11.91 metres, 95% CI −44.92 to 68.75; participants = 398; studies = 2), and in chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) sGC stimulators improved 6MWD by an MD of 45 metres (95% CI 23.87 to 66.13; participants = 261; studies = 1). Data for left heart disease-associated PH was not available for pooling. Importantly, when participants receiving phosphodiesterase inhibitors were excluded, sGC stimulators increased 6MWD by a MD of 36 metres in PAH. The second primary outcome, mortality, showed no change on pooled analysis against placebo (Peto odds ratio (OR) 0.57, 95% CI 0.18 to 1.80).

Pooled secondary outcomes include an increase in World Health Organization (WHO) functional class (OR 1.53, 95% CI 0.87 to 2.72; participants = 858; studies = 4), no effect on clinical worsening (OR 0.45, 95% CI 0.17 to 1.14; participants = 842; studies = 3), and a reduction in mean pulmonary artery pressure (MD −2.77 mmHg, 95% CI −4.96 to −0.58; participants = 744; studies = 5). There was no significant difference in serious adverse events on pooled analysis (OR 1.12, 95% CI 0.66 to 1.90; participants = 818; studies = 5) or when analysed at PAH (MD −3.50, 95% CI −5.54 to −1.46; participants = 344; studies = 1), left heart disease associated subgroups (OR 1.56, 95% CI 0.78 to 3.13; participants = 159; studies = 2) or CTEPH subgroups (OR 1.29, 95% CI 0.65 to 2.56; participants = 261; studies = 1).

It is important to consider the results for PAH in the context of a person who is not also receiving a phosphodiesterase-V inhibitor, a contra-indication to sGC stimulator use. It should also be noted that CTEPH results are applicable to inoperable or recurrent CTEPH only.

Evidence was rated according to the GRADE scoring system. One outcome was considered high quality, two were moderate, and eight were of low or very low quality, meaning that for many of the outcomes the true effect could differ substantially from our estimate. There were only minor concerns regarding the risk of bias in these trials, all being RCTs largely following the original protocol. Most trials employed an intention-to-treat analysis.

Authors' conclusions

sGC stimulators improve pulmonary artery pressures in people with PAH (who are treatment naive or receiving a prostanoid or endothelin antagonist) or those with recurrent or inoperable CTEPH. In these settings this can be achieved without notable complication. However, sGC stimulators should not be taken by people also receiving phosphodiestase-V inhibitors or nitrates due to the risks of hypotension, and there is currently no evidence supporting their use in pulmonary hypertension associated with left heart disease. There is no evidence supporting their use in children. These conclusions are based on data with limitations, including unavailable data from two of the trials.

Resumen

Estimulantes de la guanilatociclasa para la hipertensión pulmonar

Antecedentes

La hipertensión pulmonar es una afección de etiología compleja que culmina en insuficiencia cardíaca derecha y muerte prematura. Los estimulantes de la guanilatociclasa solubles (GCs) son una clase prometedora de agentes que recientemente ha logrado la autorización para su uso.

Objetivos

Evaluar la eficacia de los estimulantes de la GCs en la hipertensión pulmonar.

Métodos de búsqueda

Se realizaron búsquedas en CENTRAL (Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados [Cochrane Central Register of Controlled Trials]), MEDLINE, EMBASE y en las listas de referencias de los artículos. Las búsquedas son actuales hasta el 12 febrero 2016.

Criterios de selección

Se seleccionaron los ensayos controlados aleatorios (ECA) que incluyeron a participantes con hipertensión pulmonar de todas las edades, gravedades y duraciones del tratamiento.

Obtención y análisis de los datos

AW, MS y RW, de forma independiente, seleccionaron los estudios, evaluaron la calidad de las pruebas y extrajeron los datos. Este proceso fue supervisado por RT y SG. Todos los estudios incluidos fueron patrocinados por el fabricante del fármaco.

Resultados principales

Se incluyen en esta revisión cinco ensayos, con 962 participantes. Todos los ensayos fueron de relativamente corta duración (< 16 semanas). Debido a la etiología heterogénea de la hipertensión pulmonar en los participantes, la mejor forma de considerar los resultados es según cada subtipo de hipertensión pulmonar.

El análisis agrupado muestra un aumento en la diferencias de medias (DM) en la distancia de caminata de seis minutos (DC6M) de 30,13 metros (IC del 95%: 5,29 a 54,96; participantes = 659; estudios = 3). En el análisis de subgrupos de la hipertensión arterial pulmonar (HAP) no se observaron efectos (DC6M; DM 11,91 m; IC del 95%: -44,92 a 68,75; participantes = 398; estudios = 2), y en la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) los estimulantes de la GCs mejoraron la DC6M por una DM de 45 metros (IC del 95%: 23,87 a 66,13; participantes = 261; estudios = 1). Los datos de la HP izquierda asociada con la cardiopatía no estuvieron disponibles para el agrupamiento. Es importante señalar que cuando se excluyeron los participantes que recibieron inhibidores de la fosfodiesterasa, los estimulantes de la GCs aumentaron la DC6M por una DM de 36 metros en la HAP. El segundo resultado primario, la mortalidad, no mostró cambios en el análisis agrupado contra placebo (odds ratio de Peto [OR] 0,57; IC del 95%: 0,18 a 1,80).

Los resultados secundarios agrupados incluyen un aumento en la clase funcional de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (OR 1,53; IC del 95%: 0,87 a 2,72; participantes = 858; estudios = 4), sin efectos sobre el empeoramiento clínico (OR 0,45; IC del 95%: 0,17 a 1,14; participantes = 842; estudios = 3), y una reducción en la presión arterial pulmonar media (DM -2,77 mmHg; IC del 95%: -4,96 a -0,58; participantes = 744; estudios = 5). En el análisis agrupado no hubo diferencias significativas en los eventos adversos graves (OR 1,12; IC del 95%: 0,66 a 1,90; participantes = 818; estudios = 5) o cuando se analizó la HAP (DM -3,50; IC del 95%: -5,54 a -1,46; participantes = 344; estudios = 1), los subgrupos asociados con cardiopatía izquierda (OR 1,56; IC del 95%: 0,78 a 3,13; participantes = 159; estudios = 2) o los subgrupos con HPTEC (OR 1,29; IC del 95%: 0,65 a 2,56; participantes = 261; estudios = 1).

Es importante considerar los resultados de la HAP en el contexto del paciente que tampoco recibe un inhibidor de la fosfodiesterasa V, una contraindicación para el uso de estimulantes de la GCs. También se debe señalar que los resultados de la HPTEC son aplicables a la HPTEC inoperable o recurrente solamente.

Las pruebas se evaluaron según el sistema de calificación GRADE. Un resultado se consideró de alta calidad, dos de calidad moderada y ocho fueron de calidad baja o muy baja, lo que significa que en muchos de los resultados el efecto verdadero podría diferir de manera significativa de la estimación obtenida en esta revisión. Sólo hubo inquietudes menores con respecto al riesgo de sesgo en estos ensayos, todos en su mayoría ECA en correspondencia con el protocolo original. La mayoría de los ensayos emplearon un análisis de intención de tratar.

Conclusiones de los autores

Los estimulantes de la GCs mejoran las presiones arteriales pulmonares en los pacientes con HAP (que nunca han recibido tratamiento o que reciben un prostanoide o un antagonista de la endotelina) o que presentan HPTEC recurrente o inoperable. En estos contextos este resultado se puede lograr sin complicaciones notables. Sin embargo, los pacientes que también reciben inhibidores de la fosfodiesterasa V o nitratos no deben tomar estimulantes de la GCs debido a los riesgos de la hipotensión, y actualmente no hay pruebas que apoyen su uso en la hipertensión pulmonar asociada con cardiopatía izquierda. No existen pruebas que apoyen su uso en los niños. Estas conclusiones se basan en datos con limitaciones, que incluyen la no disponibilidad de los datos de dos de los ensayos.

Plain language summary

Soluble guanylate cyclase stimulators for raised blood pressure within the lungs

Review question

We reviewed the use of a set of drugs, soluble guanylate cyclase stimulators, for the improvement of symptoms in participants with pulmonary hypertension (PH). This was in comparison to current treatment or no treatment.

Background

PH involves high blood pressure in the blood vessels of the lungs. This causes shortness of breath and reduces the ability to exercise, leading to faints and dizziness. PH can cause the heart to fail, leading to a shortened life. PH is not a single disease, but includes a group of diseases. Key PH types for this review include pulmonary arterial hypertension (PAH), chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) and PH due to left heart disease.

Study characteristics

This evidence is current to February 2016. Males and females of all ages diagnosed with PH were included in this review. We selected only randomised clinical trials. All trials used a comparison to no treatment. Trial durations ranged from 12 to 16 weeks. This review involves five trials on 962 participants. All included studies were sponsored by the maker of the drug.

Key results

Soluble guanylate cyclase stimulators appear to reduce lung pressures and improve exercise capacity in PAH and recurrent or inoperable CTEPH, but not in PH due to left heart disease. It is uncertain if these drugs have an effect on death rates and general health decline, or if they may be associated with serious side effects. There is evidence that suggests these drugs should not be taken at the same time as phosphodiesterase-V inhibitors.

Quality of the evidence

One outcome was considered to be high quality according to the GRADE scoring system. Two were considered moderate strength and eight outcomes were considered low or very low strength. This means the results reported may not represent the true effect.

Laički sažetak

Topljivi stimulatori gvanilat ciklaze za liječenje plućne hipertenzije (povišen krvni tlak u plućima)

Istraživačko pitanje

U ovom Cochrane sustavnom pregledu literature analizirana su klinička istraživanja u kojima je ispitano djelovanje lijekova koji se nazivaju topljivi stimulatori gvanilat ciklaze za poboljšanje simptoma osoba s plućnom hipertenzijom (PH) - stanjem povišenog krvnog tlaka u plućima. Ti lijekovi su uspoređeni s drugim vrstama terapija koje se trenutno primjenjuju ili nikakvom terapijom.

Dosadašnje spoznaje

PH je povišeni krvni tlak u krvnim žilama pluća. Uzrokuje nedostatak daha i smanjuje mogućnost podnošenja napora, što može dovesti do nesvjestica i vrtoglavice. PH može uzrokovati zatajenje srca i skratiti život. PH nije jedna bolest, već se radi o skupini bolesti. Ključne vrste PH koje su analizirane u ovom sustavnom pregledu su plućna arterijska hipertenzija (PAH), kronična tromboembolijska plućna hipertenzija (engl. chronic thromboembolic pulmonary hypertension - CTEPH) i PH koja nastaje zbog bolesti lijevog dijela srca.

Obilježja studija

Dokazi se odnose na literaturu dostupnu do veljače 2016. U ovaj sustavni pregled uključena su istraživanja u kojima su sudjelovali muškarci i žene bilo koje dobi. Uključena su jedino istraživanja koja se zovu randomizirani kontrolirani pokusi - u kojima su ispitanici nasumično (randomizirano) razvrstani u skupine, i u kojoj postoji intervencijska skupina u kojoj ispitanici primaju analizirani lijek i kontrolna skupina u kojoj ispitanici primaju nešto drugo. Sva pronađena istraživanja usporedila su analizirane lijekove i nikakvu terapiju. Istraživanja su trajala 12-16 tjedana. U sustavni pregled uključeno je 5 istraživanja s ukupno 962 ispitanika. Sve uključene studije financirale su farmaceutske tvrtke koje proizvode lijek.

Ključni rezultati

Rezultati tih istraživanja ukazuju da topljivi stimulatori gvanilat ciklaze mogu smanjiti tlak u plućima i poboljšati mogućnost tjelovježbe kod PAH-a, kao i kod ponavljane ili neoperabilne CTEPH, ali ne i kod PH koja nastaje zbog bolesti lijevog dijela srca. Nije jasno imaju li ti lijekovi učinka na smanjenje učestalosti smrti ili općenito pogoršanje zdravlja, ili mogu li uzrokovati ozbiljne štetne posljedice. Nađeni su dokazi koji ukazuju da se ti lijekovi ne bi trebali uzimati u isto vrijeme s lijekovima koji se nazivaju inhibitori fosfodiesteraze-V.

Kvaliteta dokaza

Jedan rezultat je bio visoke kvalitete prema GRADE sustavu ocjenjivanja kvalitete dokaza. Dva rezultata su ocijenjena umjerenom kvalitetom, a osam rezultata niskom ili vrlo niskom kvalitetom. To znači da opisani rezultati ne moraju nužno opisivati pravi učinak tih lijekova, odnosno da se u njih ne možemo previše pouzdati.

Bilješke prijevoda

Hrvatski Cochrane
Prevela: Livia Puljak
Ovaj sažetak preveden je u okviru volonterskog projekta prevođenja Cochrane sažetaka. Uključite se u projekt i pomozite nam u prevođenju brojnih preostalih Cochrane sažetaka koji su još uvijek dostupni samo na engleskom jeziku. Kontakt: cochrane_croatia@mefst.hr

Resumen en términos sencillos

Estimulantes de la guanilatociclasa solubles para la presión arterial elevada dentro de los pulmones

Pregunta de la revisión

Se revisó la administración de un grupo de fármacos, los estimulantes de la guanilatociclasa solubles, para la mejoría de los síntomas de los participantes con hipertensión pulmonar (HP). Esta administración se comparó con el tratamiento actual o ningún tratamiento.

Antecedentes

La HP incluye la hipertensión en los vasos sanguíneos pulmonares. Puede causar disnea, reduce la capacidad de hacer ejercicio y da lugar a desmayos y mareos. La HP puede provocar que el corazón falle, lo que puede acortar la vida. La HP no es una enfermedad única, sino que incluye un grupo de enfermedades. Los tipos de HP clave para esta revisión incluyen hipertensión arterial pulmonar (HAP), hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) y HP debido a cardiopatía izquierda.

Características de los estudios

Estas pruebas están actualizadas hasta febrero 2016. En esta revisión se incluyeron hombres y mujeres de todas las edades diagnosticados con HP. Sólo se seleccionaron ensayos clínicos con asignación aleatoria. Todos los ensayos utilizaron una comparación con ningún tratamiento. La duración de los ensayos fue entre 12 y 16 semanas. Esta revisión implica cinco ensayos sobre 962 participantes. Todos los estudios incluidos fueron patrocinados por el fabricante del fármaco.

Resultados clave

Los estimulantes de la guanilatociclasa solubles parecen reducir las presiones pulmonares y mejorar la capacidad de ejercicio en la HAP y la HPTEC recurrente o inoperable, pero no en la HP debido a cardiopatía izquierda. No está claro si estos fármacos tienen un efecto sobre las tasas de mortalidad y la disminución de la salud general o si se pueden asociar con efectos secundarios graves. Hay pruebas que indican que estos fármacos no se deben tomar junto con los inhibidores de la fosfodiesterasa V.

Calidad de la evidencia

Un resultado se consideró de alta calidad según el sistema de calificación GRADE. Dos se consideraron de solidez moderada y ocho resultados se consideraron de solidez baja o muy baja. Lo anterior significa que los resultados informados pueden no representar el efecto verdadero.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

Резюме на простом языке

Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы при повышенном давлении крови в легких

Вопрос обзора

Мы рассмотрели использование группы лекарств, стимуляторов растворимой гуанилатциклазы, для уменьшения симптомов у людей с легочной гипертензией (ЛГ). Эти лекарства сравнивали с существующими методами лечения или с отсутствием лечения.

Актуальность

Легочная гипертензия характеризуется высоким давлением крови в кровеносных сосудах легких. Это вызывает одышку и снижает физическую активность, приводя к обморокам и головокружениям. ЛГ может вызвать нарушение работы сердца, что приводит к уменьшению продолжительности жизни. ЛГ представляет собой не одно заболевание, а группу болезней. Основные типы ЛГ в этом обзоре включают легочную артериальную гипертензию (ЛАГ), хроническую тромбоэмболическую легочную гипертензию (ХТЭ ЛГ) и ЛГ вследствие болезни левых отделов сердца.

Характеристика исследований

Эти доказательства актуальны на февраль 2016 года. В обзор включены данные мужчин и женщин всех возрастов с диагнозом легочная гипертензия. Мы отобрали только рандомизированные клинические испытания. Во всех испытаниях проводили сравнение с отсутствием лечения. Продолжительность испытаний варьировала от 12 до 16 недель. Обзор включает в себя пять испытаний с 962 участниками. Спонсором всех исследований был производитель лекарственного препарата.

Основные результаты

Стимуляторы растворимой гуанилатциклазы помогают снизить кровяное давление в легких и улучшают способность переносить физическую нагрузку при ЛАГ и рецидивирующей или неоперабельной ХТЭ ЛГ, но не при ЛГ вследствие болезни левых отделов сердца. Пока не ясно, оказывают ли эти лекарства влияние на уровень смертности и на ухудшение общего состояния здоровья, и может ли их применение быть связано с серьезными побочными эффектами. Существуют доказательства, которые позволяют предположить, что эти лекарства не следует принимать одновременно с ингибиторами фосфодиэстеразы-5.

Качество доказательств

Качество доказательств по одному исходу было оценено как высокое в соответствии со шкалой GRADE. Качество доказательств по двум исходам было оценено как среднее и по восьми исходам - как низкое или очень низкое. Это означает, что полученные результаты не могут отражать истинного эффекта.

Заметки по переводу

Перевод: Саляхутдинова Алина Рустемовна. Редактирование: Прокопов Дмитрий Юрьевич, Юдина Екатерина Викторовна. Координация проекта по переводу на русский язык: Cochrane Russia - Кокрейн Россия (филиал Северного Кокрейновского Центра на базе Казанского федерального университета). По вопросам, связанным с этим переводом, пожалуйста, обращайтесь к нам по адресу: cochrane.russia.kpfu@gmail.com; cochranerussia@kpfu.ru