Aromatase inhibitors (letrozole) for subfertile women with polycystic ovary syndrome

  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Polycystic ovary syndrome (PCOS) is the most common cause of infrequent periods (oligomenorrhoea) and absence of periods (amenorrhoea). It affects about 4% to 8% of women worldwide and often leads to anovulatory subfertility. Aromatase inhibitors (AIs) are a class of drugs that were introduced for ovulation induction in 2001. Since about 2001 clinical trials have reached differing conclusions as to whether the AI letrozole is at least as effective as the first-line treatment clomiphene citrate (CC).

Objectives

To evaluate the effectiveness and safety of aromatase inhibitors for subfertile women with anovulatory PCOS for ovulation induction followed by timed intercourse or intrauterine insemination (IUI).

Search methods

We searched the following sources from inception to November 2017 to identify relevant randomised controlled trials (RCTs): the Cochrane Gynaecology and Fertility Group Specialised Register, the Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, Embase, PsycINFO, Pubmed, LILACS, Web of Knowledge, the World Health Organization (WHO) clinical trials register and Clinicaltrials.gov. We also searched the references of relevant articles. We did not restrict the searches by language or publication status.

Selection criteria

We included all RCTs of AIs used alone or with other medical therapies for ovulation induction in women of reproductive age with anovulatory PCOS.

Data collection and analysis

Two review authors independently selected trials, extracted the data and assessed risks of bias. We pooled studies where appropriate using a fixed-effect model to calculate odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) for most outcomes, and risk differences (RDs) for ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS). The primary outcomes were live birth and OHSS. Secondary outcomes were clinical pregnancy, miscarriage and multiple pregnancy. We assessed the quality of the evidence for each comparison using GRADE methods.

Main results

This is a substantive update of a previous review. We identified 16 additional studies for the 2018 update. We include 42 RCTs (7935 women). The aromatase inhibitor letrozole was used in all studies.

Letrozole compared to clomiphene citrate (CC) with or without adjuncts followed by timed intercourse

Live birth rates were higher with letrozole (with or without adjuncts) compared to clomiphene citrate (with our without adjuncts) followed by timed intercourse (OR 1.68, 95% CI 1.42 to 1.99; 2954 participants; 13 studies; I2 = 0%; number needed to treat for an additional beneficial outcome (NNTB) = 10; moderate-quality evidence). There is high-quality evidence that OHSS rates are similar with letrozole or clomiphene citrate (0.5% in both arms: risk difference (RD) −0.00, 95% CI −0.01 to 0.00; 2536 participants; 12 studies; I2 = 0%; high-quality evidence). There is evidence for a higher pregnancy rate in favour of letrozole (OR 1.56, 95% CI 1.37 to 1.78; 4629 participants; 25 studies; I2 = 1%; NNTB = 10; moderate-quality evidence). There is little or no difference between treatment groups in the rate of miscarriage by pregnancy (20% with CC versus 19% with letrozole; OR 0.94, 95% CI 0.70 to 1.26; 1210 participants; 18 studies; I2 = 0%; high-quality evidence) and multiple pregnancy rate (1.7% with CC versus 1.3% with letrozole; OR 0.69, 95% CI 0.41 to 1.16; 3579 participants; 17 studies; I2 = 0%; high-quality evidence). However, a funnel plot showed mild asymmetry, indicating that some studies in favour of clomiphene might be missing.

Letrozole compared to laparoscopic ovarian drilling

There is low-quality evidence that live birth rates are similar with letrozole or laparoscopic ovarian drilling (OR 1.38, 95% CI 0.95 to 2.02; 548 participants; 3 studies; I2 = 23%; low-quality evidence). There is insufficient evidence for a difference in OHSS rates (RD 0.00, 95% CI −0.01 to 0.01; 260 participants; 1 study; low-quality evidence). There is low-quality evidence that pregnancy rates are similar (OR 1.28, 95% CI 0.94 to 1.74; 774 participants; 5 studies; I2 = 0%; moderate-quality evidence). There is insufficient evidence for a difference in miscarriage rate by pregnancy (OR 0.66, 95% CI 0.30 to 1.43; 240 participants; 5 studies; I2 = 0%; moderate-quality evidence), or multiple pregnancies (OR 3.00, 95% CI 0.12 to 74.90; 548 participants; 3 studies; I2 = 0%; low-quality evidence).

Additional comparisons were made for Letrozole versus placebo, Selective oestrogen receptor modulators (SERMS) followed by intrauterine insemination (IUI), follicle stimulating hormone (FSH), Anastrozole, as well as dosage and administration protocols.

There is insufficient evidence for a difference in either group of treatment due to a limited number of studies. Hence more research is necessary.

Authors' conclusions

Letrozole appears to improve live birth and pregnancy rates in subfertile women with anovulatory polycystic ovary syndrome, compared to clomiphene citrate. There is high-quality evidence that OHSS rates are similar with letrozole or clomiphene citrate. There is high-quality evidence of no difference in miscarriage rates or multiple pregnancy rates. There is low-quality evidence of no difference in live birth and pregnancy rates between letrozole and laparoscopic ovarian drilling, although there were few relevant studies. For the 2018 update, we added good-quality trials, upgrading the quality of the evidence.

Plain language summary

Aromatase inhibitors for subfertility treatment in women with polycystic ovary syndrome

Review question: Cochrane authors examined the evidence about aromatase inhibitors (AIs) for subfertile women with polycystic ovary syndrome (PCOS).

Background: PCOS is the most common cause of infrequent or absent menstrual periods, and affects about 4% to 8% of women worldwide. It often causes anovulatory subfertility (subfertility related to failure to ovulate). AIs are used to make ovulation happen. Since about 2001 clinical trials have reached differing conclusions as to whether the AI letrozole is at least as effective for treating subfertility as the most commonly used treatment, clomiphene citrate (CC).

Study characteristics: The review includes clinical studies where participants were randomly assigned to the intervention or to the comparison group (randomised controlled trials, RCTs). Our review includes 42 RCTs with 7935 women. In all trials the aromatase inhibitor used was letrozole. Comparators included CC, which was used in 25 of the RCTs, and laparoscopic ovarian drilling (a surgical technique to puncture the membrane surrounding the ovary), which was used in five RCTs. Several studies included other treatments in one or both arms.

Key results: Letrozole appears to improve live birth and pregnancy rates compared to CC when used to cause ovulation and timed intercourse. The quality of this evidence was moderate and seems to be reliable. There appeared to be no difference for miscarriage rate or multiple pregnancy rate. There appeared to be no difference between letrozole and laparoscopic ovarian drilling for any observed outcomes, although there were few relevant studies. Ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS), a serious adverse event of hormonal stimulation, was a very rare event and in most studies it did not occur. The evidence is current to January 2018.

Quality of the evidence: The overall quality of the evidence ranged from moderate to high. Some studies in favour of clomiphene citrate may never have been published. It appears that studies that reported live births report higher clinical pregnancy rates in the letrozole group than studies that failed to report live births. This suggests that results might be somewhat less favourable to letrozole if all studies reported live births.

Streszczenie prostym językiem

Inhibitory aromatazy w leczeniu niepłodności u kobiet z zespołem policystycznych jajników

Pytanie badawcze: Autorzy Cochrane zbadali dane dotyczące stosowania inhibitorów aromatazy w leczeniu niepłodności u kobiet z zespołem policystycznych jajników (PCOS).

Wprowadzenie: PCOS jest najczęstszą przyczyną rzadkich miesiączek lub ich braku i dotyczy około 4% do 8% kobiet na całym świecie. Jest częstą przyczyną niepłodności związanej z cyklami bezowulacyjnymi (obniżenie płodności wynikające z braku owulacji). Inhibitory aromatazy są stosowane w celu wywołania owulacji. Od 2001 roku badania kliniczne dostarczają odmiennych wniosków, czy letrozol będący inhibitorem aromatazy jest co najmniej tak samo skuteczny jak najczęściej stosowany cytrynian klomifenu.

Charakterystyka badań: Przegląd obejmuje badania kliniczne, w których uczestnicy zostali przydzieleni do grupy eksperymentalnej lub kontrolnej (randomizowane badania kontrolne, RCTs). Nasz przegląd obejmuje 42 RCTs z udziałem 7935 kobiet. We wszystkich badaniach stosowanym inhibitorem aromatazy był letrozol. Materiał porównawczy obejmował leczenie cytrynianem klomifenu (25 RCTs) oraz laparoskopowe nakłuwanie jajników (zabieg laparoskopowy polegający na nakłuwaniu błony otaczającej jajnik; 5 RCTs). W kilku badaniach zastosowano również inne formy leczenie w jednej lub obu grupach.

Główne wyniki: Letrozol stosowany w celu wywołania owulacji oraz przy zsynchronizowanym współżyciu wydaje się wpływać na poprawę wskaźnik żywych urodzeń oraz ciąż w porównaniu z cytrynianem klomifenu. Jakość przedstawionych dowodów była umiarkowana, wydają się być one wiarygodne. Nie stwierdzono różnic w odniesieniu do odsetka poronień lub ciąż mnogich. Na podstawie badań wydaje się, że nie ma różnic pomiędzy letrozolem oraz zabiegiem laparoskopowego nakłuwania jajników w odniesieniu do zaobserwowanych wyników, aczkolwiek liczba odpowiednich badań była niewielka. Zespół hiperstymulacji jajników (OHSS) będący poważnym zdarzeniem niepożądanym w przypadku stymulacji hormonalnej występował bardzo rzadko, w wielu badaniach nie wystąpił. Dane są aktualne do stycznia 2018 roku.

Jakość danych naukowych: Ogólna jakość danych naukowych wahała się od umiarkowanej do wysokiej. Niektóre badania przemawiające na korzyść cytrynianu klomifenu mogły nigdy nie zostać opublikowane. Wydaje się, że w badaniach zawierających informacje o żywych urodzeniach wykazano większy odsetek ciąż w grupie letrozolu niż badaniach nie zawierających takich danych. Sugeruje to, że wyniki mogły być mniej korzystne dla letrozolu, jeśli wszystkie badania uwzględniałyby urodzenia żywe.

Uwagi do tłumaczenia

Tłumaczenie: Magdalena Szymczyk Redakcja: Małgorzata Kołcz

平易な要約

多嚢胞性卵巣症候群の女性に対する不妊治療におけるアロマターゼ阻害剤

レビューの論点著者らは、多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)による不妊症の女性に用いるアロマターゼ阻害剤についてのエビデンスを検討した。

背景PCOSは、希発月経や無月経の最も一般的な原因であり、女性全体の約4~8%に認められる。それはしばしば排卵障害による不妊症の原因となる。アロマターゼ阻害剤は、排卵を促すために用いられる。2001年頃以降、アロマターゼ阻害剤であるレトロゾールの不妊治療における効果についての臨床試験が行われているが、最も一般的に使用されるクエン酸クロミフェンと比較して少なくとも同等の効果があるかどうかについて、結論は一致していない。

研究の特性レビューには、参加者が無作為に介入群か比較群に割り付けられた臨床試験 (ランダム化比較試験) を組み入れた。計7935人の女性を含む42のランダム化比較試験が含まれている。すべての試験で、用いられたアロマターゼ阻害剤はレトロゾールであった。比較対象は、25のランダム化比較試験ではクエン酸クロミフェンであり、5つのランダム化比較試験では腹腔鏡下卵巣ドリリング(卵巣を覆う膜を穿刺する手術的治療)であった。いくつかの研究では、片方あるいは双方の群に他の治療方法が含まれていた。

主要な結果レトロゾールは、排卵誘発周期でのタイミング療法において、クエン酸クロミフェンと比較して出生率と妊娠率を改善するようである。このエビデンスの質は中程度で、信頼できると思われる。流産率や多胎率には差がないようだ。レトロゾールと腹腔鏡下卵巣ドリリングには差が認められないという結果を得たが、検討した試験の数はわずかである。卵巣過剰刺激症候群(OHSS)はホルモン刺激による重篤な有害事象だが、非常にまれにしかおこらず、ほとんどの試験で発症例がなかった。本エビデンスは、2018年1月現在のものである。

エビデンスの質全体的なエビデンスの質は、中等度から高度であった。クエン酸クロミフェンの方が効果があるという結果を示す試験は、今まで出版されていないようだ。出生率を報告した試験では、レトロゾール群での臨床妊娠率が、出生率を報告していない試験に比べて高い傾向があった。これは、もしすべての研究が出生率を報告した場合、レトロゾールにやや不利な結果になったかもしれないことを示唆する。

訳注

《実施組織》杉山伸子 井上円加 翻訳、[2018.6.12] 《注意》この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、コクランジャパンまでご連絡ください。なお、2013年6月からコクラン・ライブラリーのNew review, Updated reviewとも日単位で更新されています。最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、タイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。  《CD010287》