Factor Xa inhibitors versus vitamin K antagonists for preventing cerebral or systemic embolism in patients with atrial fibrillation

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  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Factor Xa inhibitors and vitamin K antagonists (VKAs) are now recommended in treatment guidelines for preventing stroke and systemic embolic events in people with atrial fibrillation (AF). This is an update of a Cochrane review previously published in 2013.

Objectives

To assess the effectiveness and safety of treatment with factor Xa inhibitors versus VKAs for preventing cerebral or systemic embolic events in people with AF.

Search methods

We searched the trials registers of the Cochrane Stroke Group and the Cochrane Heart Group (September 2016), the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) (August 2017), MEDLINE (1950 to April 2017), and Embase (1980 to April 2017). We also contacted pharmaceutical companies, authors and sponsors of relevant published trials. We used outcome data from marketing authorisation applications of apixaban, edoxaban and rivaroxaban that were submitted to regulatory authorities in Europe and the USA.

Selection criteria

We included randomised controlled trials (RCTs) that directly compared the effects of long-term treatment (lasting more than four weeks) with factor Xa inhibitors versus VKAs for preventing cerebral and systemic embolism in people with AF.

Data collection and analysis

The primary efficacy outcome was the composite endpoint of all strokes and systemic embolic events. Two review authors independently extracted data, and assessed the quality of the trials and the risk of bias. We calculated a weighted estimate of the typical treatment effect across trials using the odds ratio (OR) with 95% confidence interval (CI) by means of a fixed-effect model. In case of moderate or high heterogeneity of treatment effects, we used a random-effects model to compare the overall treatment effects. We also performed a pre-specified sensitivity analysis excluding any open-label studies.

Main results

We included data from 67,688 participants randomised into 13 RCTs. The included trials directly compared dose-adjusted warfarin with either apixaban, betrixaban, darexaban, edoxaban, idraparinux, idrabiotaparinux, or rivaroxaban. The majority of the included data (approximately 90%) was from apixaban, edoxaban, and rivaroxaban.

The composite primary efficacy endpoint of all strokes (both ischaemic and haemorrhagic) and non-central nervous systemic embolic events was reported in all of the included studies. Treatment with a factor Xa inhibitor significantly decreased the number of strokes and systemic embolic events compared with dose-adjusted warfarin in participants with AF (OR 0.89, 95% CI 0.82 to 0.97; 13 studies; 67,477 participants; high-quality evidence).

Treatment with a factor Xa inhibitor significantly reduced the number of major bleedings compared with warfarin (OR 0.78, 95% CI 0.73 to 0.84; 13 studies; 67,396 participants; moderate-quality evidence). There was, however, statistically significant and high heterogeneity (I2 = 83%). When we repeated this analysis using a random-effects model, it did not show a statistically significant decrease in the number of major bleedings (OR 0.88, 95% CI 0.66 to 1.17). A pre-specified sensitivity analysis excluding all open-label studies showed that treatment with a factor Xa inhibitor significantly reduced the number of major bleedings compared with warfarin (OR 0.75, 95% CI 0.69 to 0.81), but high heterogeneity was also observed in this analysis (I2 = 72%). The same sensitivity analysis using a random-effects model also showed a statistically significant decrease in the number of major bleedings in participants treated with factor Xa inhibitors (OR 0.76, 95% CI 0.60 to 0.96).

Treatment with a factor Xa inhibitor significantly reduced the risk of intracranial haemorrhages (ICHs) compared with warfarin (OR 0.50, 95% CI 0.42 to 0.59; 12 studies; 66,259 participants; high-quality evidence). We observed moderate, but statistically significant heterogeneity (I2 = 55%). The pre-specified sensitivity analysis excluding open-label studies showed that treatment with a factor Xa inhibitor significantly reduced the number of ICHs compared with warfarin (OR 0.47, 95% CI 0.40 to 0.56), with low, non-statistically significant heterogeneity (I2 = 27%).

Treatment with a factor Xa inhibitor also significantly reduced the number of all-cause deaths compared with warfarin (OR 0.89, 95% 0.83 to 0.95; 10 studies; 65,624 participants; moderate-quality evidence).

Authors' conclusions

Treatment with factor Xa inhibitors significantly reduced the number of strokes and systemic embolic events compared with warfarin in people with AF. The absolute effect of factor Xa inhibitors compared with warfarin treatment was, however, rather small. Factor Xa inhibitors also reduced the number of ICHs, all-cause deaths and major bleedings compared with warfarin, although the evidence for a reduction in the latter is less robust.

Résumé scientifique

Les inhibiteurs du facteur Xa comparés aux antagonistes de la vitamine K pour la prévention de l'embolie cérébrale ou systémique chez les patients présentant une fibrillation auriculaire

Contexte

Les inhibiteurs du facteur Xa et les antagonistes de la vitamine K (AVK) sont aujourd'hui préconisés dans les recommandations thérapeutiques concernant la prévention des AVC et des événements emboliques systémiques chez les personnes ayant une fibrillation auriculaire (FA). Cet article est une mise à jour d'une revue Cochrane précédemment publiée en 2013.

Objectifs

Évaluer l'efficacité et l'innocuité du traitement par inhibiteurs du facteur Xa par rapport aux AVK pour la prévention des événements emboliques cérébraux ou systémiques chez les personnes ayant une FA.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans les registres d'essais du groupe Cochrane sur les accidents vasculaires cérébraux et du groupe Cochrane cardiologie (septembre 2016), dans le registre Cochrane des essais contrôlés (CENTRAL) (août 2017), sur MEDLINE (de 1950 à avril 2017) et EMBASE (de 1980 à avril 2017). Nous avons également contacté des sociétés pharmaceutiques ainsi que les auteurs et les sponsors des essais publiés pertinents. Nous avons utilisé les données de résultat provenant des demandes d'autorisation de mise sur le marché pour l'apixaban, l'édoxaban et le rivaroxaban, qui ont été soumis aux autorités de réglementation en Europe et aux États-Unis.

Critères de sélection

Nous avons inclus les essais contrôlés randomisés (ECR) ayant directement comparé les effets d'un traitement à long terme (durant plus de quatre semaines) avec des inhibiteurs du facteur Xa par rapport aux AVK pour la prévention des embolies cérébrales et systémiques chez les personnes ayant une FA.

Recueil et analyse des données

Le critère de jugement principal d'efficacité était un critère composite incluant l'ensemble des AVC et des événements emboliques systémiques. Deux auteurs de la revue ont indépendamment extrait les données et évalué la qualité des essais et le risque de biais. Nous avons calculé une estimation pondérée de l'effet typique du traitement entre les essais en utilisant un rapport des cotes (RC) avec un intervalle de confiance à 95 % (IC) au moyen d'un modèle à effets fixes. En cas d'hétérogénéité modérée ou élevée au niveau des effets du traitement, nous avons utilisé un modèle à effets aléatoires pour comparer les effets globaux des traitements. Nous avons également effectué une analyse de sensibilité préspécifiée excluant toutes les études ouvertes.

Résultats principaux

Nous avons inclus les données de 67 688 participants randomisés dans 13 ECR. Les essais inclus comparaient directement une dose ajustée de warfarine à l'apixaban, le bétrixaban, le darexaban, l'édoxaban, l'idraparinux, l'idrabiotaparinux, ou au rivaroxaban. La majorité des données incluses (environ 90 %) portaient sur l'apixaban, l'édoxaban, et le rivaroxaban.

Le critère de jugement composite principal d'efficacité de l'ensemble des AVC (ischémiques et hémorragiques) et des événements emboliques systémiques survenus hors du système nerveux central a été rapporté dans toutes les études incluses. Le traitement par un inhibiteur du facteur Xa a sensiblement réduit le nombre d'AVC et d'événements emboliques systémiques par rapport à une dose ajustée de warfarine chez les participants ayant une FA (RC 0,89, IC à 95 % 0,82 à 0,97 ; 13 études ; 67 477 participants ; preuves de haute qualité).

Le traitement par un inhibiteur du facteur Xa a significativement réduit le nombre d'hémorragies majeures par rapport à la warfarine (RC 0,78, IC à 95 % 0,73 à 0,84 ; 13 études ; 67 396 participants ; preuves de qualité modérée). Toutefois, il y avait une hétérogénéité statistiquement significative et élevée (I2= 83 %). Lorsque nous avons répété cette analyse en utilisant un modèle à effets aléatoires, celle-ci n'a pas montré de diminution statistiquement significative du nombre d'hémorragies majeures (RC 0,88, IC à 95 % 0,66 à 1,17). Une analyse de sensibilité préspécifiée excluant les études ouvertes a montré que le traitement par un inhibiteur du facteur Xa a significativement réduit le nombre d'hémorragies majeures par rapport à la warfarine (RC 0,75, IC à 95 % 0,69 à 0,81), mais une hétérogénéité élevée a également été observée dans cette analyse (I2= 72 %). La même analyse de sensibilité à l'aide d'un modèle à effets aléatoires a également montré une diminution statistiquement significative du nombre d'hémorragies majeures chez les participants traités avec des inhibiteurs du facteur Xa (RC 0,76, IC à 95 % 0,60 à 0,96).

Le traitement par un inhibiteur du facteur Xa a significativement réduit le risque d'hémorragies intracrâniennes (HIC) par rapport à la warfarine (RC 0,50, IC à 95 % 0,42 à 0,59 ; 12 études ; 66 259 participants ; preuves de haute qualité). Nous avons observé une hétérogénéité modérée mais statistiquement significative (I2= 55 %). L'analyse de sensibilité préspécifiée excluant les études ouvertes a montré que le traitement par un inhibiteur du facteur Xa a significativement réduit le nombre d'HIC par rapport à la warfarine (RC 0,47, IC à 95 % 0,40 à 0,56), avec une hétérogénéité faible, non statistiquement significative (I2= 27 %).

Le traitement par un inhibiteur du facteur Xa a également significativement réduit le nombre de décès toutes causes confondues par rapport à la warfarine (RC 0,89, IC à 95 % 0,83 à 0,95 ; 10 études ; 65 624 participants ; preuves de qualité modérée).

Conclusions des auteurs

Le traitement par des inhibiteurs du facteur Xa a significativement réduit le nombre d'AVC et d'événements emboliques systémiques par rapport à la warfarine chez les personnes ayant une FA. L'effet absolu des inhibiteurs du facteur Xa par rapport à la warfarine reste cependant relativement faible. Les inhibiteurs du facteur Xa ont également réduit le nombre d'HIC, de décès toutes causes confondues, et les hémorragies majeures par rapport à la warfarine, bien que les preuves indiquant cette dernière réduction soient moins robustes.

Plain language summary

Comparing two types of blood-thinning drugs, factor Xa inhibitors and vitamin K antagonists, to prevent blood clots in people with atrial fibrillation

Review question

We compared the benefits and harms of two types of so-called "blood-thinning" drugs (factor Xa inhibitors and vitamin K antagonists) in people with atrial fibrillation.

Background

People with atrial fibrillation, a condition that causes the heart to beat irregularly, are at an increased risk of getting blood clots. Such clots can block blood vessels and cause severe organ damage in the brain (stroke) or other organs. Various guidelines recommend that people with atrial fibrillation should be treated with "blood-thinning" drugs such as factor Xa inhibitors or vitamin K antagonists (e.g. warfarin) because these drugs can prevent the formation of blood clots. Serious side effects of these drugs are bleedings (e.g. into the brain) that can cause serious disability or even death.

Study characteristics

We searched various sources up to 29 August 2017 and included 13 studies that involved 67,688 people with atrial fibrillation who received either a factor Xa inhibitor or a vitamin K antagonist. All included people were adults and on average aged between 65 and 74 years. Approximately one-third were women.

Key results

We found that factor Xa inhibitors when compared with warfarin, which was used as comparator in all trials, reduced the number of strokes in people with atrial fibrillation. This reduction was, however, rather small. Factor Xa inhibitors also appeared to reduce the number of serious bleedings (including those into the brain) and the number of people dying from any cause compared with warfarin.

Quality of evidence

We considered the quality of evidence in our review as moderate to high. The studies that we included were generally large to very large. We found that the results from the larger studies were generally similar and this strengthened our findings. Finally, we are confident that we included all relevant studies in our review and did not miss any important studies.

Résumé simplifié

Comparaison entre deux types de médicaments anticoagulants, les inhibiteurs du facteur Xa et les antagonistes de la vitamine K, pour prévenir la formation de caillots de sang chez les personnes présentant une fibrillation auriculaire

Question de la revue

Nous avons comparé les bénéfices et les risques de deux types de médicaments dits "anticoagulants"(les inhibiteurs du facteur Xa et les antagonistes de la vitamine K) chez les personnes ayant une fibrillation auriculaire.

Contexte

Les personnes ayant une fibrillation auriculaire, une affection caractérisée par des battements cardiaques irréguliers, sont exposées à un risque accru de développer des caillots dans le sang. Ces derniers peuvent bloquer les vaisseaux sanguins et causer de graves lésions au cerveau (on parle alors d'accident vasculaire cérébral ou d'AVC) ou à d'autres organes. Plusieurs recommandations préconisent que les personnes ayant une fibrillation auriculaire soient traitées avec des médicaments « anticoagulants », tels que les inhibiteurs du facteur Xa ou les antagonistes de la vitamine K (par ex. la warfarine) compte tenu du fait que ces médicaments peuvent prévenir la formation des caillots dans le sang. Ces médicaments peuvent entrainer les effets secondaires graves suivants : des hémorragies (par exemple dans le cerveau) pouvant mener à une invalidité grave ou pouvant causer un décès.

Caractéristiques de l'étude

Nous avons effectué des recherches dans plusieurs sources jusqu'au 29 août 2017 et nous avons inclus 13 études portant sur 67 688 personnes atteintes de fibrillation auriculaire ayant reçu soit un inhibiteur du facteur Xa soit un antagoniste de la vitamine K. Toutes les personnes incluses étaient des adultes âgés de 65 à 74 ans. Environ un tiers des participants étaient des femmes.

Principaux résultats

Nous avons constaté que les inhibiteurs du facteur Xa comparés à la warfarine, qui a été utilisée comme comparateur dans tous les essais, ont réduit le nombre d'AVC chez les personnes ayant une fibrillation auriculaire. Cette réduction était néanmoins de petite taille. Les inhibiteurs du facteur Xa semblent également avoir réduit le nombre d'hémorragies graves (y compris celles survenant dans le cerveau) et le nombre de décès toutes causes confondues par rapport à la warfarine.

Qualité des preuves

Nous avons estimé que la qualité des preuves dans notre revue était modérée à élevée. Les études que nous avons incluses étaient généralement de grande à très grande taille. Nous avons trouvé que les résultats des études à plus grande échelle étaient généralement similaires, ce qui a renforcé nos conclusions. Enfin, notre degré de confiance quant au fait d'avoir inclus toutes les études pertinentes dans notre revue et de ne pas avoir manqué d'études importantes est important.

Notes de traduction

Traduction réalisée par Martin Vuillème et révisée par Cochrane France