Procalcitonin to initiate or discontinue antibiotics in acute respiratory tract infections

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Authors


Abstract

Background

Acute respiratory infections (ARIs) comprise of a large and heterogeneous group of infections including bacterial, viral, and other aetiologies. In recent years, procalcitonin (PCT), a blood marker for bacterial infections, has emerged as a promising tool to improve decisions about antibiotic therapy (PCT-guided antibiotic therapy). Several randomised controlled trials (RCTs) have demonstrated the feasibility of using procalcitonin for starting and stopping antibiotics in different patient populations with ARIs and different settings ranging from primary care settings to emergency departments, hospital wards, and intensive care units. However, the effect of using procalcitonin on clinical outcomes is unclear. This is an update of a Cochrane review and individual participant data meta-analysis first published in 2012 designed to look at the safety of PCT-guided antibiotic stewardship.

Objectives

The aim of this systematic review based on individual participant data was to assess the safety and efficacy of using procalcitonin for starting or stopping antibiotics over a large range of patients with varying severity of ARIs and from different clinical settings.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), which contains the Cochrane Acute Respiratory Infections Group's Specialised Register, MEDLINE, and Embase, in February 2017, to identify suitable trials. We also searched ClinicalTrials.gov to identify ongoing trials in April 2017.

Selection criteria

We included RCTs of adult participants with ARIs who received an antibiotic treatment either based on a procalcitonin algorithm (PCT-guided antibiotic stewardship algorithm) or usual care. We excluded trials if they focused exclusively on children or used procalcitonin for a purpose other than to guide initiation and duration of antibiotic treatment.

Data collection and analysis

Two teams of review authors independently evaluated the methodology and extracted data from primary studies. The primary endpoints were all-cause mortality and treatment failure at 30 days, for which definitions were harmonised among trials. Secondary endpoints were antibiotic use, antibiotic-related side effects, and length of hospital stay. We calculated odds ratios (ORs) and 95% confidence intervals (CIs) using multivariable hierarchical logistic regression adjusted for age, gender, and clinical diagnosis using a fixed-effect model. The different trials were added as random-effects into the model. We conducted sensitivity analyses stratified by clinical setting and type of ARI. We also performed an aggregate data meta-analysis.

Main results

From 32 eligible RCTs including 18 new trials for this 2017 update, we obtained individual participant data from 26 trials including 6708 participants, which we included in the main individual participant data meta-analysis. We did not obtain individual participant data for four trials, and two trials did not include people with confirmed ARIs. According to GRADE, the quality of the evidence was high for the outcomes mortality and antibiotic exposure, and quality was moderate for the outcomes treatment failure and antibiotic-related side effects.

Primary endpoints: there were 286 deaths in 3336 procalcitonin-guided participants (8.6%) compared to 336 in 3372 controls (10.0%), resulting in a significantly lower mortality associated with procalcitonin-guided therapy (adjusted OR 0.83, 95% CI 0.70 to 0.99, P = 0.037). We could not estimate mortality in primary care trials because only one death was reported in a control group participant. Treatment failure was not significantly lower in procalcitonin-guided participants (23.0% versus 24.9% in the control group, adjusted OR 0.90, 95% CI 0.80 to 1.01, P = 0.068). Results were similar among subgroups by clinical setting and type of respiratory infection, with no evidence for effect modification (P for interaction > 0.05). Secondary endpoints: procalcitonin guidance was associated with a 2.4-day reduction in antibiotic exposure (5.7 versus 8.1 days, 95% CI -2.71 to -2.15, P < 0.001) and lower risk of antibiotic-related side effects (16.3% versus 22.1%, adjusted OR 0.68, 95% CI 0.57 to 0.82, P < 0.001). Length of hospital stay and intensive care unit stay were similar in both groups. A sensitivity aggregate-data analysis based on all 32 eligible trials showed similar results.

Authors' conclusions

This updated meta-analysis of individual participant data from 12 countries shows that the use of procalcitonin to guide initiation and duration of antibiotic treatment results in lower risks of mortality, lower antibiotic consumption, and lower risk for antibiotic-related side effects. Results were similar for different clinical settings and types of ARIs, thus supporting the use of procalcitonin in the context of antibiotic stewardship in people with ARIs. Future high-quality research is needed to confirm the results in immunosuppressed patients and patients with non-respiratory infections.

Resumen

Procalcitonina para iniciar o interrumpir los antibióticos en las infecciones respiratorias agudas

Antecedentes

Las infecciones respiratorias agudas (IRA) comprenden un grupo amplio y heterogéneo de infecciones, como las bacterianas, las virales y por otras etiologías. En los años recientes, la procalcitonina (PCT), un marcador sanguíneo para las infecciones bacterianas, ha surgido como una herramienta prometedora para mejorar las decisiones acerca del tratamiento con antibióticos (antibioticoterapia guiada por la PCT). Varios ensayos controlados aleatorios (ECA) han demostrado la factibilidad del uso de procalcitonina para iniciar e interrumpir los antibióticos en diferentes poblaciones de pacientes con IRA y diferentes contextos que varían desde la atención primaria hasta los servicios de urgencias, las salas del hospital y las unidades de cuidados intensivos. Sin embargo, no está claro el efecto del uso de procalcitonina en los resultados clínicos. Esta es una actualización de una revisión Cochrane y un metanálisis de datos de los participantes individuales publicados por primera vez en 2012, que fueron diseñados para considerar la seguridad del control de antibióticos guiado por la PCT.

Objetivos

El objetivo de esta revisión sistemática basada en datos de pacientes individuales fue evaluar la seguridad y la eficacia del uso de procalcitonina para iniciar o interrumpir los antibióticos en una gran diversidad de pacientes con IRA de gravedad variable y de diferentes contextos clínicos.

Métodos de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (CENTRAL), que contiene el registro especializado del Grupo Cochrane de Infecciones Respiratorias Agudas (Cochrane Acute Respiratory Infections Group's Specialised Register), MEDLINE y en Embase en febrero 2017 para identificar ensayos adecuados. También se hicieron búsquedas en ClinicalTrials.gov para identificar ensayos en curso en abril 2017.

Criterios de selección

Se incluyeron ECA de participantes adultos con IRA que recibieron un tratamiento con antibióticos sobre la base de un algoritmo de procalcitonina (algoritmo de control de antibióticos guiado por la PCT) o la atención habitual. Se excluyeron los ensayos cuando se concentraban exclusivamente en los niños o cuando utilizaban procalcitonina para una finalidad diferente a guiar la iniciación y la duración del tratamiento con antibióticos.

Obtención y análisis de los datos

De forma independiente, dos equipos de autores de la revisión evaluaron la metodología y extrajeron los datos de los estudios primarios. Las variables de evaluación primarias fueron la mortalidad por todas las causas y el fracaso del tratamiento a los 30 días, para los cuales las definiciones se unificaron entre los ensayos. Las variables de evaluación secundarias fueron la administración de antibióticos, los efectos secundarios relacionados con los antibióticos, y la duración de la estancia hospitalaria. Los odds ratios (OR) y los intervalos de confianza (IC) del 95% se calcularon mediante la regresión logística jerárquica multivariable ajustada para la edad, el sexo y el diagnóstico clínico mediante un modelo de efectos fijos. Los diferentes ensayos se agregaron como efectos aleatorios en el modelo. Se realizaron los análisis de sensibilidad estratificados por contexto clínico y tipo de IRA. También se realizó un metanálisis de datos agregados.

Resultados principales

De 32 ECA aptos que incluían 18 ensayos nuevos para esta actualización de 2017 se obtuvieron datos de participantes individuales de 26 ensayos con 6708 participantes, los cuales se incluyeron en el metanálisis principal de datos de los participantes individuales. No se obtuvieron datos de los participantes individuales para cuatro ensayos, y dos ensayos no incluyeron a personas con IRA confirmada. Según GRADE, la calidad de la evidencia fue alta para los resultados de la mortalidad y la exposición a los antibióticos, y la calidad fue moderada para los resultados del fracaso del tratamiento y los efectos secundarios relacionados con los antibióticos.

Variables principales de evaluación: hubo 286 muertes en 3336 participantes que recibieron tratamiento guiado por la procalcitonina (8,6%) en comparación con 336 de 3372 controles (10,0%), lo cual da lugar a una mortalidad significativamente baja asociada con el tratamiento guiado por la procalcitonina (OR ajustado 0,83; IC del 95%: 0,70 a 0,99; P = 0,037). No fue posible calcular la mortalidad en los ensayos de atención primaria debido a que sólo se informó una muerte en un participante del grupo de control. El fracaso del tratamiento no fue significativamente inferior en los participantes que recibieron tratamiento guiado por la procalcitonina (23,0% versus 24,9% en el grupo de control, OR ajustado 0,90; IC del 95%: 0,80 a 1,01; P = 0,068). Los resultados fueron similares entre los subgrupos por contexto clínico y tipo de infección respiratoria, sin evidencia sobre la modificación del efecto (P para la interacción > 0,05). Variables secundarias de evaluación: la procalcitonina como guía se asoció con una reducción de 2,4 días en la exposición a los antibióticos (5,7 versus 8,1 días, IC del 95%: -2,71 a -2,15; p < 0,001) y un riesgo menor de efectos secundarios relacionados con los antibióticos (16,3% versus 22,1%, OR ajustado 0,68; IC del 95%: 0,57 a 0,82; P < 0,001). La duración de la estancia hospitalaria y la estancia en la unidad de cuidados intensivos fueron similares en ambos grupos. Un análisis de sensibilidad de datos agregados basado en los 32 ensayos elegibles mostró resultados similares.

Conclusiones de los autores

Este metanálisis actualizado de los datos individuales de los participantes de 12 países muestra que el uso de procalcitonina para guiar la iniciación y la duración del tratamiento con antibióticos resulta en un riesgo menor de mortalidad, un menor consumo de antibióticos y un riesgo menor de efectos secundarios relacionados con los antibióticos. Los resultados fueron similares para diferentes contextos clínicos y tipos de IRA, lo cual apoya el uso de la procalcitonina en el contexto del control de antibióticos en los pacientes con IRA. Se necesita investigación futura de alta calidad para confirmar los resultados en los pacientes con inmunosupresión y en los pacientes con infecciones no respiratorias.

Plain language summary

Testing blood procalcitonin levels to decide when to start and stop antibiotics in adults with acute respiratory tract infections

Review question

What are the effects of using procalcitonin to start or discontinue antibiotics in people with acute respiratory infections compared to routine care on mortality and treatment failure?

Background

In people with acute respiratory infections, unnecessary antibiotic use significantly contributes to increasing bacterial resistance, medical costs, and the risk of drug-related adverse events. The blood marker procalcitonin increases in bacterial infections and decreases when patients recover from the infection. Procalcitonin can be measured in the blood of patients by different commercially available assays with a turnaround time of around one to two hours and support clinical decision making about initiation and discontinuation of antibiotic therapy.

Search date

We conducted electronic searches on 10 February 2017. We conducted searches for ongoing trials on 12 April 2017.

Study characteristics

All included trials randomised participants with acute respiratory infections to receive antibiotics based on procalcitonin levels ('procalcitonin-guided' group) or a control group. The trials were performed in primary care, the emergency department and medical wards, and the intensive care unit. Included participants had acute upper or lower respiratory infections, including pneumonia, bronchitis, exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, and others.

Study funding sources

All studies were investigator-initiated trials. Half of the trials were funded by national agencies or did not report funding, and half of the trials received funding from the biomarker industry (e.g. Thermo Fisher Scientific).

Key results

We studied 6708 participants from 26 trials in 12 countries. Mortality at 30 days was significantly lower in procalcitonin-guided participants compared to control participants (286 deaths in 3336 procalcitonin-guided participants (8.6%) versus 336 deaths in 3372 controls (10.0%)). There was no significant difference with regard to treatment failures. Results were similar for different clinical settings (primary care, emergency department, intensive care unit) and types of respiratory infection. Regarding antibiotic exposure, participants in the procalcitonin-guided group had a 2.4-day reduction in antibiotic exposure and a reduction in antibiotic-related side effects (16.3% versus 22.1%).

Quality of the evidence

The quality of the evidence was high for mortality and antibiotic exposure. Most of the trials did not use blinding, however we did not expect that mortality would be biased by this limitation. The quality of the evidence was moderate for treatment failure and antibiotic-related side effects because the definitions for these endpoints among trials were not identical.

Resumen en términos sencillos

Pruebas de los niveles de procalcitonina sanguínea para decidir cuándo iniciar e interrumpir el tratamiento con antibióticos en adultos con infecciones respiratorias agudas

Pregunta de la revisión

¿Cuáles son los efectos del uso de la procalcitonina para iniciar o interrumpir los antibióticos en los pacientes con infecciones respiratorias agudas en comparación con la atención habitual en cuanto a la mortalidad y el fracaso del tratamiento?

Antecedentes

El uso de antibióticos innecesarios en pacientes con infecciones respiratorias agudas contribuye significativamente al aumento de la resistencia bacteriana, los costos médicos y el riesgo de eventos adversos relacionados con el fármaco. La procalcitonina como marcador sanguíneo aumenta en las infecciones bacterianas y disminuye cuando los pacientes se recuperan de la infección. La procalcitonina puede medirse en la sangre de los pacientes por medio de diferentes pruebas comercialmente disponibles con un tiempo de respuesta de alrededor de una a dos horas, y apoyar la toma de decisiones clínicas acerca de la iniciación y la interrupción del tratamiento con antibióticos.

Fecha de la búsqueda

Se realizaron búsquedas electrónicas el 10 febrero 2017. Se realizaron búsquedas de ensayos en curso el 12 de abril de 2017.

Características de los estudios

Todos los ensayos incluidos asignaron al azar a los participantes con infecciones respiratorias agudas para recibir antibióticos basado en los niveles de procalcitonina (grupo “guiado por la procalcitonina”) o los mismos fueron asignados a un grupo de control. Los ensayos se realizaron en la atención primaria, el servicio de urgencias y las salas médicas, y la unidad de cuidados intensivos. Los participantes incluidos presentaban infecciones agudas de las vías respiratorias superiores o inferiores, como neumonía, bronquitis, exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y otras.

Fuentes de financiación de los estudios

Todos los estudios fueron ensayos iniciados por el investigador. La mitad de los ensayos fueron financiados por organismos nacionales o no informaron el financiamiento, y la mitad de los ensayos recibieron financiamiento de la industria del biomarcador (p.ej. Thermo Fisher Scientific).

Resultados clave

Se estudiaron 6708 participantes de 26 ensayos en 12 países. La mortalidad a los 30 días fue significativamente inferior en los participantes que recibieron tratamiento guiado por la procalcitonina en comparación con los participantes del control (286 muertes en 3336 participantes bajo tratamiento guiado por la procalcitonina [8,6%] versus 336 muertes en 3372 controles (10,0%)). No hubo diferencias significativas con respecto a los fracasos del tratamiento. Los resultados fueron similares para los diferentes contextos clínicos (atención primaria, servicio de urgencias, unidad de cuidados intensivos) y los diferentes tipos de infección respiratoria. Con respecto a la exposición a los antibióticos, los participantes del grupo guiado por la procalcitonina tuvieron una reducción de 2,4 días en la exposición a los antibióticos y una reducción de los efectos secundarios relacionados con los antibióticos (16,3% versus 22,1%).

Calidad de la evidencia

La calidad de la evidencia fue alta para la mortalidad y la exposición a los antibióticos. La mayoría de los ensayos no utilizó el cegamiento, sin embargo, no se cree que la mortalidad haya sido sesgada por dicha limitación. La calidad de la evidencia fue moderada para el fracaso del tratamiento y los efectos secundarios relacionados con los antibióticos debido a que las definiciones para estas variables principales de evaluación en los ensayos no fueron idénticas.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

Ringkasan bahasa mudah

Menguji tahap procalcitonin darah untuk menentukan masa untuk memulakan dan menghentikan antibiotik pada orang dewasa yang mengalami jangkitan saluran pernafasan akut

Soalan ulasan

Apakah kesan menggunakan procalcitonin untuk memulakan atau menghentikan antibiotik pada orang yang mengalami jangkitan pernafasan akut berbanding dengan penjagaan rutin terhadap kematian dan kegagalan rawatan?

Latar belakang

Pada orang yang mengalami jangkitan pernafasan akut, penggunaan antibiotik yang tidak perlu menyumbang kepada peningkatan daya tahan bakteria, kos perubatan, dan risiko kesan sampingan yang berkaitan dengan ubat. Bacaan procalcitonin meningkat dalam jangkitan bakteria dan menurun apabila pesakit pulih daripada jangkitan. Procalcitonin boleh diukur dalam darah pesakit dengan ujian yang tersedia secara komersial dengan masa pemulihan sekitar satu hingga dua jam dan menyokong keputusan klinikal mengenai permulaan dan pemberhentian terapi antibiotik.

Tarikh carian

Penyelidik menjalankan carian elektronik pada 10 Februari 2017. Penyelidik menjalankan pencarian untuk kajian berterusan pada 12 April 2017.

Ciri-ciri kajian

Semua kajian membahagikan secara rawak peserta yang mengalami jangkitan pernafasan akut untuk menerima antibiotik berdasarkan tahap procalcitonin (kumpulan 'procalcitonin-guided') atau kumpulan kawalan. Kajian dilakukan dalam penjagaan primer, jabatan kecemasan dan wad perubatan, dan unit perawatan intensif. Peserta yang terlibat mempunyai jangkitan akut saluran atas atau bawah, termasuk radang paru-paru, bronkitis, eksaserbasi penyakit paru-paru obstruktif kronik, dan lain-lain.

Sumber dana kajian

Semua kajian adalah kajian yang dimulakan oleh penyelidik. Separuh kajian dibiayai oleh agensi kebangsaan atau tidak melaporkan pembiayaan, dan separuh daripada kajian menerima pembiayaan daripada industri biomarker (seperti Thermo Fisher Scientific).

Keputusan utama

Penyelidik mengkaji 6708 peserta dari 26 kajian di 12 negara. Kematian pada 30 hari adalah jauh lebih rendah dalam peserta berpandu procalcitonin berbanding peserta kawalan (286 kematian dalam 3336 peserta berpandu procalcitonin (8.6%) berbanding 336 kematian dalam 3372 kawalan (10.0%)). Tiada perbezaan yang ketara berkaitan dengan kegagalan rawatan. Hasilnya adalah serupa untuk tetapan klinikal yang berlainan (penjagaan primer, jabatan kecemasan, unit penjagaan rapi) dan jenis jangkitan pernafasan. Mengenai pendedahan antibiotik, peserta dalam kumpulan procalcitonin mengalami pengurangan pendedahan antibiotik selama 2.4 hari dan pengurangan kesan sampingan yang berkaitan dengan antibiotik (16.3% berbanding 22.1%).

Kualiti bukti

Kualiti bukti adalah tinggi untuk kematian dan pendedahan antibiotik. Kebanyakan kajian tidak menggunakan pembutaan, namun penyelidik tidak menjangkakan bahawa kematian akan 'bias' oleh batasan ini. Kualiti bukti adalah sederhana untuk kegagalan rawatan dan kesan sampingan yang berkaitan dengan antibiotik kerana takrif bagi titik akhir ini di antara kajian adalah tidak sama.

Catatan terjemahan

Diterjemahkan oleh Wong Chun Hoong (International Medical University). Disunting oleh Tuan Hairulnizam Tuan Kamauzaman (Universiti Sains Malaysia). Untuk sebarang pertanyaan berkaitan terjemahan ini sila hubungi Wong.ChunHoong@student.imu.edu.my.