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Interventions for infantile haemangiomas of the skin

  • Conclusions changed
  • Review
  • Intervention

Authors

  • Monica Novoa,

    1. Hospital San Jose-Fundacion Universitaria de Ciencias de la Salud, Paediatric Dermatology Department, Bogota, Colombia
  • Eulalia Baselga,

    1. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Paediatric Dermatology Department, Barcelona, Spain
  • Sandra Beltran,

    1. Hospital San Jose-Fundacion Universitaria de Ciencias de la Salud, Paediatric Dermatology Department, Bogota, Colombia
  • Lucia Giraldo,

    1. Hospital San Jose-Fundacion Universitaria de Ciencias de la Salud, Paediatric Dermatology Department, Bogota, Colombia
  • Ali Shahbaz,

    1. University of Alberta, Department of Dermatology, Edmonton, Alberta, Canada
  • Hector Pardo-Hernandez,

    1. Iberoamerican Cochrane Centre - Biomedical Research Institute Sant Pau (IIB Sant Pau) - CIBER Epidemiología y Salud Pública (CIBERESP), Barcelona, Catalunya, Spain
  • Ingrid Arevalo-Rodriguez

    Corresponding author
    1. Universidad Tecnológica Equinoccial, Cochrane Ecuador. Centro de Investigación en Salud Pública y Epidemiología Clínica (CISPEC). Facultad de Ciencias de la Salud Eugenio Espejo, Quito, Ecuador
    2. Hospital Ramon y Cajal (IRYCIS), Clinical Biostatistics Unit, Madrid, Spain
    • Ingrid Arevalo-Rodriguez, Cochrane Ecuador. Centro de Investigación en Salud Pública y Epidemiología Clínica (CISPEC). Facultad de Ciencias de la Salud Eugenio Espejo, Universidad Tecnológica Equinoccial, Av. Mariscal Sucre s/n y Av. Mariana de Jesús, Quito, Ecuador. inarev7@yahoo.com.


Abstract

Background

Infantile haemangiomas (previously known as strawberry birthmarks) are soft, raised swellings of the skin that occur in 3% to 10% of infants. These benign vascular tumours are usually uncomplicated and tend to regress spontaneously. However, when haemangiomas occur in high-risk areas, such as near the eyes, throat, or nose, impairing their function, or when complications develop, intervention may be necessary. This is an update of a Cochrane Review first published in 2011.

Objectives

To assess the effects of interventions for the management of infantile haemangiomas in children.

Search methods

We updated our searches of the following databases to February 2017: the Cochrane Skin Group Specialised Register, CENTRAL, MEDLINE, Embase, PsycINFO, AMED, LILACS, and CINAHL. We also searched five trials registries and checked the reference lists of included studies for further references to relevant trials.

Selection criteria

Randomised controlled trials (RCTs) of all types of interventions, versus placebo, active monitoring, or other interventions, in any child with single or multiple infantile haemangiomas (IHs) located on the skin.

Data collection and analysis

We used standard methodological procedures expected by Cochrane. The primary outcome measures were clearance, a subjective measure of improvement, and adverse events. Secondary outcomes were other measures of resolution; proportion of parents or children who consider there is still a problem; aesthetic appearance; and requirement for surgical correction. We used GRADE to assess the quality of the evidence for each outcome; this is indicated in italics.

Main results

We included 28 RCTs, with a total of 1728 participants, assessing 12 different interventions, including lasers, beta blockers (e.g. propranolol, timolol maleate), radiation therapy, and steroids. Comparators included placebo, an active monitoring approach, sham radiation, and interventions given alone or in combination.

Studies were conducted in a number of countries, including China, Egypt, France, and Australia. Participant age ranged from 12 weeks to 13.4 years. Most studies (23/28) included a majority of females and different types of IHs. Duration of follow-up ranged from 7 days to 72 months.

We considered most of the trials as at low risk of random sequence generation, attrition bias, and selective reporting bias. Domains such as allocation concealment and blinding were not clearly reported in general. We downgraded evidence for issues related to risk of bias and imprecision.

We report results for the three most important comparisons, which we chose on the basis of current use. Outcome measurement of these comparisons was at 24 weeks' follow-up.

Oral propranolol versus placebo

Compared with placebo, oral propranolol 3 mg/kg/day probably improves clinician-assessed clearance (risk ratio (RR) 16.61, 95% confidence interval (CI) 4.22 to 65.34; 1 study; 156 children; moderate-quality evidence) and probably leads to a clinician-assessed reduction in mean haemangioma volume of 45.9% (95% CI 11.60 to 80.20; 1 study; 40 children; moderate-quality evidence). We found no evidence of a difference in terms of short- or long-term serious adverse events (RR 1.05, 95% CI 0.33 to 3.39; 3 studies; 509 children; low-quality evidence), nor in terms of bronchospasm, hypoglycaemia, or serious cardiovascular adverse events. The results relating to clearance and resolution for this comparison were based on one industry-sponsored study.

Topical timolol maleate versus placebo

The chance of reduction of redness, as a measure of clinician-assessed resolution, may be improved with topical timolol maleate 0.5% gel applied twice daily when compared with placebo (RR 8.11, 95% CI 1.09 to 60.09; 1 study; 41 children;low-quality evidence). Regarding short- or long-term serious cardiovascular events, we found no instances of bradycardia (slower than normal heart rate) or hypotension in either group (1 study; 41 children; low-quality evidence). No other safety data were assessed, and clearance was not measured.

Oral propranolol versus topical timolol maleate

When topical timolol maleate (0.5% eye drops applied twice daily) was compared with oral propranolol (via a tablet taken once per day, at a 1.0 mg/kg dose), there was no evidence of a difference in haemangioma size (as a measure of resolution) when measured by the proportion of patients with a clinician-assessed reduction of 50% or greater (RR 1.13, 95% CI 0.64 to 1.97; 1 study; 26 participants; low-quality evidence). Although there were more short- or long-term general adverse effects (such as severe diarrhoea, lethargy, and loss of appetite) in the oral propranolol group, there was no evidence of a difference between groups (RR 7.00, 95% CI 0.40 to 123.35; 1 study; 26 participants; very low-quality evidence). This comparison did not measure clearance.

None of our key comparisons evaluated, at any follow-up, a subjective measure of improvement assessed by the parent or child; proportion of parents or children who consider there is still a problem; or physician-, child-, or parent-assessed aesthetic appearance.

Authors' conclusions

We found there to be a limited evidence base for the treatment of infantile haemangiomas: a large number of interventions and outcomes have not been assessed in RCTs.

Our key results indicate that in the management of IH in children, oral propranolol and topical timolol maleate are more beneficial than placebo in terms of clearance or other measures of resolution, or both, without an increase in harms. We found no evidence of a difference between oral propranolol and topical timolol maleate with regard to reducing haemangioma size, but we are uncertain if there is a difference in safety. Oral propranolol is currently the standard treatment for this condition, and our review has not found evidence to challenge this. However, these results are based on moderate- to very low-quality evidence.

The included studies were limited by small sample sizes and risk of bias in some domains. Future trials should blind personnel and participants; describe trials thoroughly in publications; and recruit a sufficient number of children to deduce meaningful results. Future trials should assess patient-reported outcomes, as well as objective outcomes of benefit, and should report adverse events comprehensively. Propranolol and timolol maleate require further assessment in RCTs of all types of IH, including those considered problematic, as do other lesser-used interventions and new interventions. All treatments should be compared against propranolol and timolol maleate, as beta blockers are approved as standard care.

Resumen

Intervenciones para los hemangiomas infantiles cutáneos

Antecedentes

Los hemangiomas infantiles (conocido anteriormente como marcas de fresa congénitas) son tumefacciones blandas y elevadas de la piel que ocurren en el 3% al 10% de los lactantes. En general estos tumores vasculares no presentan complicaciones y tienden a regresar espontáneamente. Sin embargo, cuando los hemangiomas aparecen en áreas de alto riesgo como cerca de los ojos, la garganta o la nariz y deterioran su función, o cuando desarrollan complicaciones, puede ser necesario intervenir. Ésta es una actualización de una revisión Cochrane publicada por primera vez en 2011.

Objetivos

Evaluar los efectos de intervenciones para el tratamiento de los hemangiomas infantiles en niños.

Métodos de búsqueda

Se actualizaron las búsquedas en las siguientes bases de datos hasta febrero 2017: registro especializado del Grupo Cochrane de Piel (Cochrane Skin Group Specialised Register), CENTRAL, MEDLINE, Embase, PsycINFO, AMED, LILACS, y CINAHL. También se buscó en cinco registros de ensayos y se verificaron las listas de referencias de los estudios incluidos para obtener más referencias de ensayos pertinentes.

Criterios de selección

Ensayos controlados aleatorios (ECA) de todos los tipos de intervenciones versus placebo, monitorización activa u otras intervenciones, en cualquier niño con hemangiomas infantiles (HI) únicos o múltiples localizados en la piel.

Obtención y análisis de los datos

Se utilizaron los procedimientos metodológicos estándar previstos por la Colaboración Cochrane. Las medidas de resultado primarias fueron desaparición, una medida subjetiva de mejoría, y los eventos adversos. Los resultados secundarios fueron otras medidas de resolución; la proporción de padres o niños que consideran que todavía hay un problema; la apariencia estética; y la necesidad de corrección quirúrgica. Se utilizó GRADE para evaluar la calidad de la evidencia para cada resultado; esto se indica en cursiva.

Resultados principales

Se incluyeron 28 ECA con un total de 1728 participantes que evaluaron 12 intervenciones diferentes, incluidos el láser, los betabloqueantes (p.ej. propranolol, maleato de timolol), la radioterapia y los esteroides. Los comparadores incluyeron placebo, un enfoque de monitorización activa, radiación simulada e intervenciones administradas solas o en combinación.

Se realizaron estudios en varios países, incluidos China, Egipto, Francia y Australia. La edad de los participantes varió de 12 semanas a 13,4 años. La mayor parte de los estudios (23/28) incluyeron una mayoría de pacientes femeninas y diferentes tipos de HI. La duración del seguimiento varió de siete días a 72 meses.

Se consideró que la mayoría de los ensayos tuvieron bajo riesgo de sesgo en la generación de la secuencia aleatoria, sesgo de desgaste y sesgo de informe selectivo. En general los dominios como la ocultación de la asignación y el cegamiento no se informaron claramente. La calidad de la evidencia se disminuyó por problemas relacionados con el riesgo de sesgo y la imprecisión.

Se presentan los resultados de las tres comparaciones más importantes, que se seleccionaron según su uso actual. La medición de los resultados de estas comparaciones se realizó a las 24 semanas de seguimiento.

Propranolol oral versus placebo

En comparación con placebo, el propranolol oral 3 mg/kg/día probablemente mejora la desaparición evaluada por el médico (cociente de riesgos [CR] 16,61; intervalo de confianza [IC] del 95%: 4,22 a 65,34; un estudio; 156 niños; evidencia de calidad moderada) y probablemente da lugar a una reducción evaluada por el médico del volumen medio del hemangioma del 45,9% (IC del 95%: 11,60 a 80,20; un estudio; 40 niños; evidencia de calidad moderada). No se encontró evidencia de una diferencia en cuanto a los eventos adversos graves a corto o a largo plazo (CR 1,05; IC del 95%: 0,33 a 3,39; tres estudios; 509 niños; evidencia de baja calidad), ni en cuanto al broncoespasmo, la hipoglucemia o los eventos adversos cardiovasculares graves. Los resultados con respecto a la desaparición y la resolución para esta comparación se basaron en un estudio patrocinado por la industria.

Maleato de timolol tópico versus placebo

Las probabilidades de reducir el rubor, como una medida de resolución evaluada por el médico, pueden mejorar con el gel de maleato de timolol tópico al 0,5% aplicado dos veces al día en comparación con placebo (CR 8,11; IC del 95%: 1,09 a 60,09; un estudio; 41 niños; evidencia de baja calidad). Con respecto a los eventos cardiovasculares graves a corto o a largo plazo, no se encontraron casos de bradicardia (frecuencia cardíaca más lenta de lo normal) o de hipotensión en los grupos (un estudio; 41 niños; evidencia de baja calidad). No se evaluaron otros datos de seguridad y no se midió la desaparición.

Propranolol oral versus maleato de timolol tópico

Cuando el maleato de timolol tópico (gotas oculares al 0,5% aplicadas dos veces al día) se comparó con el propranolol oral (mediante un comprimido tomado una vez al día, a una dosis de 1,0 mg/kg), no hubo evidencia de diferencias en el tamaño del hemangioma (como una medida de resolución) cuando se midió según la proporción de pacientes con una reducción evaluada por el médico del 50% o más (CR 1,13; IC del 95%: 0,64 a 1,97; un estudio; 26 participantes; evidencia de baja calidad). Aunque hubo más efectos adversos generales a corto o largo plazo (como diarrea grave, letargia y pérdida de apetito) en el grupo de propranolol oral, no hubo evidencia de una diferencia entre los grupos (CR 7,00; IC del 95%: 0,40 a 123,35; un estudio; 26 participantes; evidencia de muy baja calidad). Esta comparación no midió la desaparición.

Ninguna de las comparaciones clave evaluó una medida subjetiva de mejoría evaluada por el padre o el niño, a cualquier seguimiento; la proporción de padres o niños que consideran que todavía hay un problema; o la apariencia estética evaluada por el médico, el niño o los padres.

Conclusiones de los autores

Se encontró que hubo una base de la evidencia limitada para el tratamiento de los hemangiomas infantiles: un gran número de intervenciones y resultados no se han evaluado en ECA.

Los resultados clave indican que en el tratamiento del HI, el propranolol oral y el maleato de timolol tópico son más beneficiosos que placebo en cuanto a la desaparición u otras medidas de resolución, o ambas, sin que aumenten los efectos perjudiciales. No se encontró evidencia de diferencia entre el propranolol oral y el maleato de timolol tópico con respecto a la reducción del tamaño del hemangioma, pero no está claro si hay una diferencia en la seguridad. El propranolol oral es actualmente el tratamiento estándar para esta afección y la presente revisión no ha encontrado evidencia que lo contradiga. Sin embargo, estos resultados se basan en evidencia de calidad moderada a muy baja.

Los estudios incluidos estuvieron limitados por los tamaños pequeños de la muestra y el riesgo de sesgo en algunos dominios. Los ensayos futuros deben cegar al personal y a los participantes; describir cuidadosamente los ensayos en las publicaciones; y reclutar un número suficiente de niños para deducir resultados significativos. Los ensayos futuros deben evaluar resultados informados por los pacientes, así como resultados objetivos de un efecto beneficioso, y deben informar de manera exhaustiva los eventos adversos. El propranolol y el maleato de timolol requieren evaluación adicional en ECA de todos los tipos de HI, que incluyen los que se consideran problemáticos, así como de otras intervenciones nuevas y menos utilizadas. Todos los tratamientos se deben comparar con el propranolol y el maleato de timolol, ya que los betabloqueantes están aprobados como la atención estándar.

Résumé scientifique

Interventions pour les hémangiomes infantiles de la peau

Contexte

Les hémangiomes infantiles (autrefois appelés « fraises ») sont des gonflements mous et surélevés de la peau survenant chez 3 à 10 % des nourrissons. Ces tumeurs vasculaires bénignes sont généralement sans complications et ont tendance à régresser spontanément. Cependant, lorsque les hémangiomes se produisent dans des zones à haut risque, comme près des yeux, de la gorge ou du nez, compromettant leur fonction, ou lorsque des complications se produisent, une intervention peut être nécessaire. Cet article est une mise à jour d'une revue Cochrane initialement publiée en 2011.

Objectifs

Évaluer les effets des interventions pour la prise en charge des hémangiomes infantiles chez les enfants.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons mis à jour nos recherches effectuées sur les bases de données suivantes : le registre spécialisé du groupe Cochrane sur la peau, CENTRAL, MEDLINE, Embase, PsycINFO, AMED, LILACS et CINAHL jusqu'en février 2017. Nous avons également effectué des recherches dans cinq registres d'essais cliniques et consulté les bibliographies des études incluses pour obtenir des références supplémentaires à des essais pertinents.

Critères de sélection

Des essais contrôlés randomisés (ECR) sur tous les types d’interventions, par rapport à un placebo, une surveillance active ou d’autres interventions, chez les enfants ayant un ou plusieurs hémangiomes infantiles sur la peau.

Recueil et analyse des données

Nous avons suivi les procédures méthodologiques standard prévues par Cochrane. Les principaux critères d’évaluation mesurés étaient la résorption, une mesure subjective de l’amélioration et les effets indésirables. Les critères d’évaluation secondaires étaient d’autres mesures de la résolution ; la proportion de parents ou d’enfants qui considèrent qu’il y a toujours un problème ; l’aspect esthétique ; et la nécessité d’une intervention chirurgicale. Nous avons utilisé le système GRADE pour évaluer la qualité des preuves pour chaque critère d’évaluation ; la qualité est indiquée en italiques.

Résultats principaux

Nous avons inclus 28 ECR, portant sur un total de 1728 participants, évaluant 12 interventions différentes, y compris des traitements aux lasers, des bêta-bloquants (comme le propranolol et le maléate de timolol), une radiothérapie et des stéroïdes. Les comparateurs incluaient un placebo, une approche de surveillance active, des rayonnements factices et d’autres interventions administrées seules ou en combinaison.

Les études ont été menées dans un certain nombre de pays, y compris la Chine, l’Égypte, la France et l’Australie. L'âge des participants allait de 12 semaines à 13,4 ans. La plupart des études (23/28) incluaient une majorité de filles et différents types d’hémangiomes infantiles. La durée du suivi variait de 7 jours à 72 mois.

Nous avons considéré que la plupart des essais présentaient un faible risque de génération de séquences aléatoires, de biais d’attrition et de biais de comptes-rendus sélectifs. Les domaines tels que l’assignation secrète et la mise en aveugle n’ont en général pas été clairement rapportés. Nous avons déclassé des preuves en raison de problèmes relatifs au risque de biais et d’imprécisions.

Nous rapportons les résultats pour les trois comparaisons les plus importantes, que nous avons choisies sur la base de l’utilisation actuelle. Les critères d’évaluation ont été mesurés à la 24e semaine de suivi.

Le propranolol par voie orale par rapport à un placebo

Par rapport à un placebo, 3 mg/kg/jour de propranolol par voie orale améliore probablement la résorption évaluée par un clinicien (risque relatif [RR] 16,61 ; intervalle de confiance [IC] à 95 % 4,22 à 65,34 ; 1 étude ; 156 enfants ; preuves de qualité modérée) et conduit probablement à une réduction du volume moyen de l’hémangiome évalué par un clinicien de 45,9 % (IC à 95 % 11,60 à 80,20 ; 1 étude ; 40 enfants ; preuves de qualité modérée). Nous n’avons trouvé aucune indication d’une différence en matière d’événements indésirables graves à court ou long terme (RR 1,05 ; IC à 95 % 0,33 à 3,39 ; 3 études ; 509 enfants ; preuves de faible qualité), ni en matière de bronchospasmes, d’hypoglycémie ou d’événements indésirables cardiovasculaires graves. Pour cette comparaison, les résultats relatifs à la résorption et à la résolution étaient basés sur une seule étude financée par l’industrie.

Le maléate de timolol topique par rapport à un placebo

La probabilité d’une réduction des rougeurs, comme mesure de la résolution évaluée par un clinicien, pourrait-être améliorée avec un gel à 0,5 % de maléate de timolol appliqué localement deux fois par jour par rapport à un placebo (RR 8,11 ; IC à 95 % 1,09 à 60,09 ; 1 étude ; 41 enfants ; preuves de faible qualité). En ce qui concerne les événements cardiovasculaires graves à court ou long terme, nous n’avons trouvé aucun cas de bradycardie (rythme cardiaque plus lent que la normale) ou d’hypotension dans aucun des groupes (1 étude ; 41 enfants ; preuves de faible qualité). Aucune autre donnée de sécurité n’a été évaluée, et la résorption n’a pas été mesurée.

Le propranolol par voie orale par rapport au maléate de timolol topique

Lorsque le maléate de timolol topique (collyre à 0,5 % appliqué deux fois par jour) a été comparé avec le propranolol par voie orale (un comprimé pris une fois par jour, à une dose de 1,0 mg/kg), il n’y avait aucune indication d’une différence de taille de l’hémangiome (comme mesure de la résolution) lorsqu’elle était mesurée par la proportion de patients présentant une réduction de 50 % ou plus évaluée par un clinicien (RR 1,13 ; IC à 95 % 0,64 à 1,97 ; 1 étude ; 26 participants ; preuves de faible qualité). Bien qu’il y ait eu plus d’effets indésirables généraux à court ou long terme (tels que diarrhées graves, léthargie et perte d’appétit) dans le groupe du propranolol par voie orale, il n’y avait aucune indication d’une différence entre les groupes (RR 7,00 ; IC à 95 % de 0,40 à 123,35 ; 1 étude ; 26 participants ; preuves de très faible qualité). Cette comparaison ne mesurait pas la résorption.

Aucune de nos comparaisons clés n’a évalué, quel que soit le stade du suivi, une mesure subjective de l’amélioration évaluée par le parent ou l’enfant ; la proportion de parents ou d’enfants qui considèrent qu’il y a toujours un problème ; ou l’aspect esthétique évalué par le médecin, l’enfant ou le parent.

Conclusions des auteurs

Nous avons trouvé qu’il y avait des preuves limitées pour le traitement des hémangiomes infantiles : un grand nombre d’interventions et de critères d’évaluation n’ont pas été évalués dans les ECR.

Nos principaux résultats indiquent que, dans la prise en charge des hémangiomes chez les enfants, le propranolol par voie orale et le maléate de timolol topique sont plus bénéfiques qu’un placebo en matière de résorption ou d’autres mesures de la résolution, ou des deux, sans augmentation des effets néfastes. Nous n’avons trouvé aucune indication d’une différence entre le propranolol par voie orale et le maléate de timolol topique en ce qui concerne la réduction de la taille de l’hémangiome, mais nous ne savons pas s’il y a une différence en matière de sécurité. Le propranolol par voie orale est actuellement le traitement standard pour cette condition, et notre revue n’a pas trouvé de preuves pour le contester. Cependant, ces résultats reposent sur des preuves de qualité modérée à très faible.

Les études incluses étaient limitées par des échantillons de petite taille et des risques de biais dans certains domaines. Les futurs essais devraient procéder à la mise en aveugle du personnel et des participants ; décrire en détail les essais dans des publications ; et recruter un nombre suffisant d’enfants pour tirer des résultats significatifs. Les futurs essais devraient évaluer des critères d’évaluation rapportés par le patient, ainsi que des critères d’évaluation objectifs des bénéfices et devraient signaler les événements indésirables de manière exhaustive. Le propranolol et le maléate de timolol nécessitent une évaluation plus poussée dans des ECR portant sur tous types d’hémangiomes infantiles, notamment ceux considérés comme problématiques, comme c’est le cas des autres interventions moins utilisées et des nouvelles interventions. Tous les traitements devraient être comparés par rapport au propranolol et au maléate de timolol, puisque les bêta-bloquants sont approuvés comme traitement standard.

Plain language summary

Treatments for haemangiomas (a cluster of small blood vessels that form a lump) of the skin in children

What is the aim of this review?

This Cochrane Review aimed to assess the benefits and harms of treatments for haemangiomas of the skin in infants and children (known as 'infantile haemangiomas'). We collected and analysed 28 relevant clinical trials to answer this question.

Key messages

Only one of our key comparisons (propranolol versus placebo) measured clearance of the haemangioma, with moderate-quality evidence supporting this result. We found low- or moderate-quality evidence for the following specific measures of resolution: reduction in volume, redness, and size. We found very low- and low-quality evidence for results concerning side effects, meaning we were unable to draw definitive conclusions about safety.

Oral propranolol is currently the standard treatment for this condition, and we did not find evidence to contest this treatment in terms of efficacy and safety. However, potential biases in the design of many of the included trials affect our confidence in the results of the review. High-quality future research should assess the effects of propranolol and timolol maleate, as well as other new and older medications, on outcomes that are important to patients.

What was studied in the review?

Infantile haemangiomas are soft, raised swellings on the skin, often with a bright-red surface caused by a non-cancerous overgrowth of blood vessels in the skin. The majority of lesions are uncomplicated and will shrink on their own by age seven; however, some require treatment if they occur in high-risk areas (e.g. near the eyes) or cause psychological distress.

We included all types of treatment for infantile haemangiomas, which could have been given alone or in combination, or compared to each other, to a 'placebo' (i.e. a treatment with no active agent), or against children whose haemangiomas were untreated but observed.

What are the main results of the review?

We included 28 studies, with a total of 1728 participants, which assessed lasers, beta blockers (e.g. propranolol), steroids, radiation therapy, and other treatments. Treatments were compared against an active monitoring approach (observation), placebo, sham radiation, or other interventions (given alone or in combination with another treatment). Studies were conducted in multiple countries; participant age ranged from 12 weeks to 13.4 years; and most studies included more girls than boys (23/28). Children had different types of haemangioma. Duration of follow-up ranged from 7 days to 72 months.

The following results were measured 24 weeks after the beginning of treatment. All non-safety outcomes presented here were clinician assessed (i.e. assessed by the physician in charge of a patient).

When compared with placebo treatment, propranolol taken by mouth at a dose of 3 mg/kg/day is probably more beneficial in terms of complete or almost-complete clearance of swelling and reduction in volume of the haemangioma (moderate-quality evidence). We found no evidence of a difference between the two treatments in terms of short- or long-term serious or other side effects (low-quality evidence). Most of the evidence for this comparison was based on an industry-sponsored study.

Timolol maleate 0.5% gel applied topically twice daily may reduce redness as a measure of resolution when assessed against placebo (low-quality evidence). Short- or long-term serious cardiovascular events were not reported in either group. There were no other safety data for timolol maleate compared with placebo (low-quality evidence). This comparison did not assess clearance of the swelling.

There was no evidence of a difference between propranolol taken by mouth (via a tablet once per day, at a 1.0 mg/kg dose) and topical timolol maleate (0.5% eye drops applied twice daily) in terms of their effect on reducing haemangioma size by 50% or more (low-quality evidence). There were more general short- or long-term side effects (such as severe diarrhoea, tiredness, and decreased appetite) with propranolol, but due to very low-quality evidence, these results are uncertain. This comparison did not assess clearance of the swelling.

Most of the comparisons assessed, including those described above, did not report on the following outcomes: parent or child's opinion of improvement; the proportion of parents or children who consider there is still a problem; and cosmetic appearance.

How up-to-date is this review?

We searched for studies up to February 2017.

Resumen en términos sencillos

Tratamientos para los hemangiomas (un grupo de vasos sanguíneos pequeños que forman una masa) infantiles cutáneos

¿Cuál es el objetivo de esta revisión?

Esta revisión Cochrane tiene como objetivo evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los tratamientos para los hemangiomas de la piel en lactantes y niños (conocidos como "hemangiomas infantiles"). Se recopilaron y analizaron 28 ensayos clínicos relevantes para responder esta pregunta.

Mensajes clave

Solo una de las comparaciones clave (propranolol versus placebo) midió la desaparición del hemangioma, y hubo evidencia de calidad moderada que apoyó este resultado. Se encontró evidencia de calidad baja o moderada para las siguientes medidas específicas de resolución: reducción del volumen, rubor y tamaño. Se encontró evidencia de calidad muy baja y baja para los resultados relacionados con los efectos secundarios, lo que significa que no fue posible establecer conclusiones definitivas acerca de la seguridad.

El propranolol oral es actualmente el tratamiento estándar para esta afección y no se encontró evidencia para contrastar este tratamiento en cuanto a eficacia y seguridad. Sin embargo, los posibles sesgos en el diseño de muchos de los ensayos incluidos afectan la confianza en los resultados de la revisión. Los estudios de investigación futuros de alta calidad deben evaluar los efectos del propranolol y el maleato de timolol, así como de otros fármacos nuevos y más antiguos, sobre los resultados que son importantes para los pacientes.

¿Qué se estudió en la revisión?

Los hemangiomas infantiles son tumefacciones blandas y elevadas en la piel, a menudo con una superficie rojo brillante causada por una superproducción exuberante no cancerosa de vasos sanguíneos en la piel. En su mayoría las lesiones no presentan complicaciones y se reducirán por sí solas hacia los siete años; sin embargo, algunos requieren tratamiento si aparecen en áreas de alto riesgo (p.ej. cerca de los ojos) o causan dificultades psicológicas.

Se incluyeron todos los tipos de tratamiento para los hemangiomas infantiles, que podrían haberse administrado solos o en combinación, o comparados entre sí, con "placebo" (es decir, un tratamiento sin agente activo) o contra niños en los que los hemangiomas no se trataron pero se observaron.

¿Cuáles son los principales resultados de la revisión?

Se incluyeron 28 estudios con un total de 1728 participantes que evaluaron el láser, los betabloqueantes (p.ej. propranolol), los esteroides, la radioterapia y otros tratamientos. Los tratamientos se compararon con un enfoque de monitorización activa (observación), placebo, radiación simulada u otras intervenciones (administradas solas o en combinación con otro tratamiento). Los estudios se realizaron en múltiples países; la edad de los participantes varió de 12 semanas a 13,4 años; la mayoría de los estudios incluyeron más niñas que niños (23/28). Los niños presentaban diferentes tipos de hemangioma. La duración del seguimiento varió de siete días a 72 meses.

Los siguientes resultados se midieron 24 semanas después del comienzo del tratamiento. Todos los resultados presentados aquí que no eran de seguridad fueron evaluados por un médico (es decir, evaluados por el médico a cargo del paciente).

En comparación con tratamiento placebo, el propranolol tomado por vía oral a una dosis de 3 mg/kg/día es probablemente más beneficioso en cuanto a la desaparición completa o casi completa del edema y la reducción de volumen del hemangioma (evidencia de calidad moderada). No se encontró evidencia de diferencia entre los dos tratamientos en cuanto a los efectos secundarios graves a corto o a largo plazo u otros efectos secundarios (evidencia de baja calidad). La mayor parte de la evidencia para esta comparación se basó en un estudio patrocinado por la industria.

El gel de maleato de timolol al 0,5% aplicado tópicamente dos veces al día puede reducir el rubor como una medida de resolución cuando se evalúa contra placebo (evidencia de baja calidad). No se informaron eventos cardiovasculares graves a corto o a largo plazo en los grupos. No hubo otros datos de seguridad para el maleato de timolol en comparación con placebo (evidencia de baja calidad). Esta comparación no evaluó la desaparición del edema.

No hubo evidencia de diferencia entre el propranolol tomado por vía oral (mediante un comprimido una vez al día, a una dosis de 1,0 mg/kg) y el maleato de timolol tópico (gotas oculares al 0,5% aplicadas dos veces al día) en cuanto a los efectos sobre la reducción del 50% o más en el tamaño del hemangioma (evidencia de baja calidad). Hubo más efectos generales a corto o a largo plazo (como diarrea grave, cansancio y reducción del apetito) con el propranolol, pero debido a que la evidencia fue de muy baja calidad, estos resultados no están claros. Esta comparación no evaluó la desaparición del edema.

La mayoría de las comparaciones evaluadas, incluidas las descritas anteriormente, no informaron los resultados siguientes: opinión de mejoría de los padres o el niño; proporción de padres o niños que consideran que todavía hay un problema; y la apariencia cosmética.

¿Cuál es el grado de actualización de esta revisión?

Se buscaron estudios hasta febrero de 2017.

Notas de traducción

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Резюме на простом языке

Методы лечения гемангиом кожи (скопление небольших кровеносных сосудов, которые формируют узел) у детей

Какова цель этого обзора?

Целью этого Кокрейновского обзора было оценить пользу и вред методов лечения гемангиом кожи у младенцев и детей (известных как «инфантильные гемангиомы»). Чтобы ответить на этот вопрос мы собрали и проанализировали 28 актуальных клинических испытаний.

Ключевая информация

Только одно из наших ключевых сравнений (пропранолол в сравнении с плацебо) измеряло разрешение гемангиомы с доказательствами умеренного качества, подтверждающими этот результат. Мы нашли доказательства низкого или умеренного качества для следующих конкретных показателей разрешения гемангиомы: уменьшение объема, покраснения и размера. Мы нашли доказательства очень низкого и низкого качества для результатов, касающихся побочных эффектов, что означает, что мы не смогли сделать окончательные выводы о безопасности.

Пероральный (для приема внутрь) пропранолол в настоящее время является стандартным методом лечения этого состояния, и мы не нашли доказательств, чтобы оспаривать это лечение с точки зрения эффективности и безопасности. Однако потенциальная предвзятость (смещение) в дизайне многих из включенных клинических испытаний влияют на нашу уверенность в результатах обзора. Будущие исследования высокого качества должны оценить влияние пропранолола и тимолола малеата, а также другие новые и старые лекарства, на исходы, которые важны для пациентов.

Что было изучено в этом обзоре?

Инфантильные гемангиомы представляют собой мягкие, приподнятые над уровнем кожи припухлости на коже, часто с поверхностью ярко-красного цвета, вызванные незлокачественным разрастанием кровеносных сосудов в коже. Большинство очагов являются неосложненными и уменьшаются сами по себе к возрасту 7 лет; однако, некоторые требуют лечения, если они возникают в участках высокого риска (например, в области глаз) или вызывают психологический дискомфорт.

Мы включили все виды лечения при инфантильных гемангиомах, которые могли использоваться самостоятельно или в комбинации, или по сравнению друг с другом, с плацебо (то есть лечение без активного агента), или в сравнении с детьми, чьи гемангиомы не лечили, но наблюдали.

Каковы основные результаты этого обзора?

Мы включили 28 исследований, с участием в общей сложности 1728 человек, которые оценивали лечение лазером, бета-блокаторы (например, пропранолол), стероиды, лучевую терапию и другие виды лечения. Виды лечения сравнивали с активным мониторингом (наблюдением), плацебо, симуляцией облучения или другими вмешательствами (использованными самостоятельно или в сочетании с другим лечением). Исследования были проведены в нескольких странах; возраст участников составлял от 12 недель до 13,4 лет; и большинство исследований включали больше девочек, чем мальчиков (23/28). Дети имели различные типы гемангиомы. Продолжительность наблюдения варьировала от 7 дней до 72 месяцев.

Следующие результаты были измерены через 24 недели после начала лечения. Все исходы, не касающиеся безопасности, представленные здесь, оценивались врачом (т.е. оценивались врачом, отвечающим за пациента).

При сравнении с плацебо, пропранолол, принимаемый внутрь в дозе 3 мг/кг/день, вероятно, более полезный с точки зрения полного или почти полного разрешения отека и уменьшения объема гемангиомы (доказательства умеренного качества). Мы не на нашли доказательств существования различий между двумя методами лечения с точки зрения краткосрочных или долгосрочных серьезных или других побочных эффектов (доказательства низкого качества). Большая часть доказательств для этого сравнения была основана на исследованиях, финансированных (фармацевтической) промышленностью.

Тимолола малеат 0,5% гель, применяемый местно два раза в день, может уменьшить покраснение в качестве критерия разрешения при оценке по сравнению с плацебо ( доказательства низкого качества). Ни в одной из групп не сообщалось о кратко- или долгосрочных серьезных сердечно-сосудистых событиях. Нет никаких других данных о безопасности тимолола малеата по сравнению с плацебо (доказательства низкого качества). Это сравнение не оценивало разрешение отечности.

Не было доказательств о различиях между пропранололом, принимаемым внутрь (в виде таблеток один раз в день, в дозе 1,0 мг/кг), и топическим тимолола малеатом (0,5% глазные капли, применяемые два раза в день) с точки зрения их влияния на уменьшение размера гемангиомы на 50% или больше (доказательства низкого качества). Имелись более общие кратко- или долгосрочные побочные эффекты (например, тяжелая диарея, усталость и снижение аппетита) при использовании пропранолола, но из-за очень низкого качества доказательств, эти результаты являются неопределенными. Это сравнение не оценивало разрешение отечности.

Большинство оцениваемых сравнений, в том числе описанные выше, не сообщали о следующих клинических исходах: мнение родителя или ребенка об улучшении; доля родителей или детей, которые считают, что проблема все еще есть; и косметические проявления.

Насколько актуален этот обзор?

Мы провели поиск исследований, опубликованных к февралю 2017 года.

Заметки по переводу

Перевод: Нурхаметова Диляра Фархадовна. Редактирование: Зиганшина Лилия Евгеньевна. Координация проекта по переводу на русский язык: Cochrane Russia - Кокрейн Россия (филиал Северного Кокрейновского Центра на базе Казанского федерального университета). По вопросам, связанным с этим переводом, пожалуйста, обращайтесь к нам по адресу: cochrane.russia.kpfu@gmail.com; cochranerussia@kpfu.ru

Résumé simplifié

Traitements pour les hémangiomes (un amas de petits vaisseaux sanguins qui forment une grosseur) de la peau chez les enfants

Quel est l'objectif de cette revue ?

Cette revue Cochrane visait à évaluer les bénéfices et les effets néfastes des traitements pour les hémangiomes de la peau chez les nourrissons et les enfants (appelés « hémangiomes infantiles »). Nous avons rassemblé et analysé 28 essais cliniques pertinents pour répondre à cette question.

Principaux messages

Une seule de nos comparaisons clés (propranolol contre placebo) a mesuré une résorption de l’hémangiome, avec des preuves de qualité modérée soutenant ce résultat. Nous avons trouvé des preuves de qualité faible ou modérée pour les mesures spécifiques suivantes de résolution : la réduction du volume, la rougeur et la taille. Nous avons trouvé des preuves de qualité faible et très faible pour les résultats concernant les effets secondaires, ce qui signifie que nous n’avons pas pu tirer de conclusions définitives concernant l’innocuité.

Le propranolol par voie orale est actuellement le traitement standard pour cette affection, et nous n’avons pas trouvé de preuves pour contester l’efficacité et l’innocuité de ce traitement. Toutefois, les biais potentiels dans la conception d’un grand nombre des essais inclus affectent notre niveau de confiance dans les résultats de la revue. De futures recherches de haute qualité devraient évaluer les effets du propranolol et du maléate de timolol, ainsi que d’autres médicaments nouveaux et anciens, sur les critères d’évaluation qui sont importants pour les patients.

Quel est le sujet de la revue ?

Les hémangiomes infantiles sont des gonflements mous et surélevés sur la peau, présentant souvent une surface rouge vif provoquée par une prolifération non cancéreuse des vaisseaux sanguins de la peau. La majorité des lésions sont peu compliquées et se réduiront d’elles-mêmes avant l’âge de sept ans ; cependant, certaines nécessitent un traitement si elles surviennent dans des zones à haut risque (par exemple près des yeux) ou si elles provoquent une détresse psychologique.

Nous avons inclus tous les types de traitement des hémangiomes infantiles, donnés seul ou en combinaison, ou comparé les uns aux autres, ou à un « placebo » (c'est-à-dire un traitement sans principes actifs), ou par rapport à des enfants dont les hémangiomes n’ont pas été traités mais observés.

Quels sont les principaux résultats de la revue ?

Nous avons inclus 28 études, portant sur un total de 1728 participants, qui évaluaient des traitements aux lasers, des bêta-bloquants (par exemple le propranolol), des stéroïdes, une radiothérapie et d’autres traitements. Les traitements étaient comparés à une approche de surveillance active (observation), un placebo, des rayonnements factices ou d’autres interventions (administrées seules ou en combinaison avec un autre traitement). Les études ont été menées dans plusieurs pays ; l’âge des participants variait de 12 semaines à 13,4 ans ; et la plupart des études incluaient plus de filles que de garçons (23/28). Les enfants avaient différents types d’hémangiomes. La durée du suivi variait de 7 jours à 72 mois.

Les résultats suivants étaient mesurés 24 semaines après le début du traitement. Tous les résultats qui sont présentés ici et qui ne sont pas liés à la sécurité ont été évalués par un clinicien (c'est-à-dire évalués par le médecin en charge d’un patient).

Par rapport à un traitement placebo, le propranolol pris par voie orale à une dose de 3 mg/kg/jour est probablement plus bénéfique du point de vue de la résorption complète ou presque complète du gonflement et de la réduction du volume de l’hémangiome (preuves de qualité modérée). Nous n’avons trouvé aucune preuve d’une différence entre les deux traitements du point de vue des effets secondaires graves ou autres à court ou long terme (preuves de faible qualité). Pour cette comparaison, la plupart des preuves reposaient sur une étude subventionnée par l’industrie.

Un gel de maléate de timolol à 0,5 % appliqué localement deux fois par jour pourrait réduire le critère de résolution de la rougeur lorsqu’il est évalué par rapport placebo (preuves de faible qualité). Des événements cardiovasculaires graves à court ou long terme n’ont été signalés dans aucun des groupes. Il n’y avait pas d’autres données de sécurité pour la comparaison entre le maléate de timolol et le placebo (preuves de faible qualité). La résorption du gonflement n’a pas été évaluée pour cette comparaison.

Il n’y avait aucune preuve d’une différence entre le propranolol pris par voie orale (via un comprimé une fois par jour, à une dose de 1,0 mg/kg) et le maléate de timolol topique (collyre à 0,5 % appliqué deux fois par jour) du point de vue de leur effet sur une réduction de 50 % ou plus de la taille de l’hémangiome (preuves de faible qualité). Il y avait plus d’effets secondaires généraux à court ou à long terme (tels que diarrhées graves, fatigue et perte d’appétit) avec le propranolol, mais en raison de la très faible qualité des preuves, ces résultats sont peu sûrs. La résorption du gonflement n’a pas été évaluée pour cette comparaison.

La plupart des comparaisons évaluées, y compris celles décrites ci-dessus, n’ont pas rendu compte des critères d’évaluation suivants : l’opinion des parents ou de l’enfant sur le niveau d’amélioration ; la proportion de parents ou d’enfants qui considèrent qu’il y a toujours un problème ; et l’aspect esthétique.

Cette revue est-elle à jour ?

Nous avons recherché des études jusqu'en février 2017.

Notes de traduction

Traduction réalisée par Sophie Fleurdépine et révisée par Cochrane France