Bisphosphonates for advanced prostate cancer

  • Conclusions changed
  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

The prevalence and incidence of pain and skeletal complications of metastatic bone disease such as pathologic fractures, spinal cord compression and hypercalcemia is high and an important contributor to morbidity, poor performance status and decreased quality of life. Moreover, pathologic fractures are associated with increased risk of death in people with disseminated malignancies. Therefore, prevention of pain and fractures are important goals in men with prostate cancer at risk for skeletal complications.

Objectives

To assess the effects of bisphosphonates in men with bone metastases from prostate cancer.

Search methods

We identified studies by electronic search of bibliographic databases including the Cochrane Controlled Trials Register and MEDLINE on 13 July 2017 and trial registries. We handsearched the Proceedings of American Society of Clinical Oncology (to July 2017) and reference lists of all eligible trials identified. This is an update of a review last published in 2006.

Selection criteria

We included randomized controlled studies comparing the effectiveness of bisphosphonates in men with bone metastases from prostate cancer.

Data collection and analysis

Two review authors independently extracted data and assessed the quality of trials. We defined the proportion of participants with pain response as the primary end point; secondary outcomes were skeletal-related events, mortality, quality of life, adverse events, analgesic consumption and disease progression. We assessed the quality of the evidence for the main outcomes using the GRADE approach.

Main results

We included 18 trials reporting on 4843 participants comparing the effect of bisphosphonate administration to control regimens.

Primary outcome: there was no clear difference in the proportion of participants with pain response (RR 1.15, 95% CI 0.93 to 1.43; P = 0.20; I2 = 0%; 3 trials; 876 participants; low quality evidence). In absolute terms, bisphosphonates resulted in a pain response in 40 more participants per 1000 (19 fewer to 114 more).

Secondary outcomes: bisphosphonates probably reduced the incidence of skeletal-related events in participants with prostate cancer metastatic to bone (RR 0.87, 95% CI 0.81 to 0.94; P = 0.27; I2 = 19%; 9 trials; 3153 participants; moderate quality evidence). In absolute terms, bisphosphonates resulted in 58 fewer SREs per 1000 (85 fewer to 27 fewer).

We found no clinically relevant differences in mortality (RR 0.97, 95% CI 0.91 to 1.04; P = 0.43; I2 = 1%; 9 trials; 2450 participants; moderate quality evidence). In absolute terms, bisphosphonates resulted in 16 fewer deaths per 1000 (47 fewer to 21 more).

Outcome definition of quality of life and the measurement tools varied greatly across trials and we were unable to extract any quantitative data for meta-analysis.

Bisphosphonates probably increased the number of participants affected by nausea (RR 1.19, 95% CI 1.00 to 1.41; P = 0.05; I2 = 0%; 9 trials; 3008 participants; moderate quality evidence). In absolute terms, bisphosphonates resulted in seven more cases of nausea per 1000 (0 fewer to 14 more). Bisphosphonates probably increased the number of renal adverse events (RR 1.65, 95% CI 1.11 to 2.46; P = 0.01; I2 = 0%; 7 trials; 1794 participants; moderate quality evidence). In absolute terms, bisphosphonates resulted in 22 more renal adverse events per 1000 (4 more to 50 more). We found no clear difference in the number of participants with osteonecrosis of the jaw between groups (RR 1.92, 95% CI 0.75 to 4.90; P = 0.17; I2 = 0%; 5 trials; 1626 participants; very low quality evidence). In absolute terms, bisphosphonates resulted in seven more cases with osteonecrosis of the jaw per 1000 (2 fewer to 29 more). We observed no clinically relevant difference in the proportion of participants with decreased analgesic consumption (RR 1.19, 95% CI 0.87 to 1.63; P = 0.28; I2 = 37%; 4 trials; 416 participants). Statistical analysis revealed that bisphosphonates probably reduced the number of participants with disease progression (RR 0.94, 95% CI 0.90 to 0.98; P = 0.006; I2 = 0%; 7 trials; 2115 participants; moderate quality evidence). In absolute terms, bisphosphonates resulted in 36 fewer cases of disease progression per 1000 (71 fewer to 7 fewer).

Findings of our predefined subgroup and sensitivity analyses were no different from those of the primary analyses.

Authors' conclusions

Based on low quality evidence, there may be no clinically relevant difference in the proportion of men with pain response between bisphosphonates and control regimens in men with bone metastases from prostate cancer. Bisphosphonates probably decrease the number of skeletal-related events and disease progression. These benefits need to be weighed against the increased risk of renal impairment and nausea in men receiving bisphosphonates. Future studies should explicitly evaluate patient important outcomes such as quality of life and pain by using standardized and comparable assessment tools.

Resumen

Bifosfonatos para el cáncer de próstata avanzado

Antecedentes

La prevalencia y la incidencia de dolor y complicaciones esqueléticas de la enfermedad ósea metastásica como las fracturas patológicas, la compresión de la médula espinal y la hipercalcemia son altas y son un contribuyente importante a la morbilidad, a un estado funcional deficiente y a una reducción en la calidad de vida. Además, las fracturas patológicas se asocian con un mayor riesgo de muerte en los pacientes con neoplasias malignas diseminadas. Por lo tanto, la prevención del dolor y las fracturas son metas importantes en los pacientes con cáncer de próstata en riesgo de complicaciones esqueléticas.

Objetivos

Evaluar los efectos de los bifosfonatos en pacientes hombres con metástasis óseas del cáncer de próstata.

Métodos de búsqueda

Se identificaron estudios mediante búsquedas electrónicas en las bases de datos biliográficas, incluyendo el Registro Cochrane de Ensayos Controlados (Cochrane Controlled Trials Register) y MEDLINE el 13 julio 2017 y en registros de ensayos. Se hicieron búsquedas manuales en los Proceedings of American Society of Clinical Oncology (hasta julio 2017) y en las listas de referencias de todos los ensayos elegibles identificados. Ésta es una actualización de una revisión publicada por última vez en 2006.

Criterios de selección

Se incluyeron estudios controlados aleatorios que comparaban la efectividad de los bifosfonatos en pacientes hombres con metástasis óseas del cáncer de próstata.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión, de forma independiente, extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los ensayos . La proporción de participantes con una respuesta al dolor se definió como la variable de evaluación primaria; los resultados secundarios fueron los eventos relacionados con el sistema esquelético, la mortalidad, la calidad de vida, los eventos adversos, el consumo de analgésicos y la progresión de la enfermedad. Se evaluó la calidad de la evidencia para los resultados principales utilizando el enfoque GRADE.

Resultados principales

Se incluyeron 18 ensayos que informaron sobre 4843 participantes y que comparaban el efecto de la administración de bifosfonato con regímenes de control.

Resultado primario: no hubo diferencias claras en la proporción de participantes con una respuesta al dolor (CR 1,15; IC del 95%: 0,93 a 1,43; P = 0,20; I2 = 0%; tres ensayos; 876 participantes; evidencia de baja calidad). En términos absolutos, los bifosfonatos dieron lugar a una respuesta al dolor en 40 participantes más por cada 1000 (19 menos a 114 más).

Medidas de resultado secundarias: los bifosfonatos probablemente redujeron la incidencia de los eventos relacionados con el sistema esquelético en los participantes con cáncer de próstata metastásico propagado hasta el hueso (CR 0,87; IC del 95%: 0,81 a 0,94; P = 0,27; I2 = 19%; nueve ensayos; 3153 participantes; evidencia de calidad moderada). En términos absolutos, los bifosfonatos dieron lugar a 58 ERSE menos por cada 1000 (85 menos a 27 menos).

No se encontró ninguna diferencia clínicamente relevante en la mortalidad (CR 0,97; IC del 95%: 0,91 a 1,04; P = 0,43; I2 = 1%; nueve ensayos; 2450 participantes; evidencia de calidad moderada). En términos absolutos, los bifosfonatos dieron lugar a 16 muertes menos por cada 1000 (47 menos a 21 más).

La definición del resultado de la calidad de vida y las herramientas de medición variaron enormemente entre los ensayos y no fue posible extraer datos cuantitativos para el metanálisis.

Los bifosfonatos probablemente aumentaron el número de participantes afectados por las náuseas (CR 1,19; IC del 95%: 1,00 a 1,41; P = 0,05; I2 = 0%; nueve ensayos; 3008 participantes; evidencia de calidad moderada). En términos absolutos, los bifosfonatos dieron lugar a siete casos de náuseas más por cada 1000 (0 menos a 14 más). Los bifosfonatos probablemente aumentaron el número de eventos adversos renales (CR 1,65; IC del 95%: 1,11 a 2,46; P = 0,01; I2 = 0%; siete ensayos; 1794 participantes; evidencia de calidad moderada). En términos absolutos, los bifosfonatos dieron lugar a 22 eventos adversos renales más por cada 1000 (4 más a 50 más). No se encontró ninguna diferencia clara en el número de participantes con osteonecrosis de la mandíbula entre los grupos (CR 1,92; IC del 95%: 0,75 a 4,90; P = 0,17; I2 = 0%; cinco ensayos; 1626 participantes; evidencia de calidad muy baja). En términos absolutos, los bifosfonatos dieron lugar a siete casos más con osteonecrosis de la mandíbula por cada 1000 (2 menos a 29 más). No se observó ninguna diferencia clínicamente relevante en la proporción de participantes con una disminución en el uso de analgésicos (CR 1,19; IC del 95%: 0,87 a 1,63; P = 0,28; I2 = 37%; cuatro ensayos; 416 participantes). El análisis estadístico reveló que los bifosfonatos probablemente redujeron el número de participantes con progresión de la enfermedad (CR 0,94; IC del 95%: 0,90 a 0,98; P = 0,006; I2 = 0%; siete ensayos; 2115 participantes; evidencia de calidad moderada). En términos absolutos, los bifosfonatos dieron lugar a 36 casos menos de progresión de la enfermedad por cada 1000 (71 menos a 7 menos).

Los resultados del subgrupo predefinido y los análisis de sensibilidad no fueron diferentes de los de los análisis primarios.

Conclusiones de los autores

Basado en evidencia de baja calidad, puede no haber ninguna diferencia clínicamente relevante en la proporción de pacientes con respuesta al dolor entre los bifosfonatos y los regímenes de control en los pacientes con metástasis óseas del cáncer de próstata. Los bifosfonatos probablemente reducen el número de eventos relacionados con el sistema esquelético y la progresión de la enfermedad. Estos beneficios necesitan compararse con el mayor riesgo de deterioro renal y náuseas en los pacientes que reciben bifosfonatos. Los estudios futuros deben evaluar explícitamente los resultados importantes para el paciente como la calidad de vida y el dolor mediante el uso de herramientas de evaluación estandarizadas y equivalentes.

Plain language summary

Bisphosphonates for advanced prostate cancer

Review question

This review and analysis compared the chance of pain reduction, number of bone complications (skeletal-related events), number of deaths, quality of life, side effects, use of analgesics (pain killers) and progression of cancer in men with bone metastases (bone cancer) from prostate cancer.

Background

The prostate is a gland in the male reproductive system. Prostate cancer can spread to other parts of the body (called metastases) including the bones. Bone fractures and compression of the spinal cord are feared complications in addition to death due to prostate cancer. Bisphosphonates are medicines that interact with the formation of new bone and might be useful to prevent the men from experiencing bone pain, fractures or other skeletal complications. We focused this review on pain because pain frequently occurs and can restrict the daily life activities and might require further treatment.

Study characteristics

We searched medical databases to 13 July 2017. Two review authors independently screened, summarized and analyzed the findings. This led to the inclusion of 18 clinical trials.

Key results

We found low quality evidence that bisphosphonates provided no clinically relevant difference in pain response (three studies involving 876 men) compared to placebo (pretend treatment) or no additional treatment. Bisphosphonates reduced pain in 40 more men per 1000 men (19 fewer to 114 more).

We found moderate quality evidence that bisphosphonates probably resulted in 58 fewer skeletal-related events per 1000 (85 fewer to 27 fewer). Bisphosphonates showed no clear difference in the number of men who died or the number of men with decreased use of pain killers. We observed moderate quality evidence that bisphosphonates probably increased the number of men with nausea. Bisphosphonates resulted in seven more men with nausea per 1000 men (0 fewer to 14 more). We found moderate quality evidence that bisphosphonates probably increased the number of men with kidney problems. In this case, bisphosphonates resulted in 22 more men with renal complications per 1000 men (4 more to 50 more). For osteonecrosis of the jaw (where the jaw bone weakens and dies), we found very low quality evidence that bisphosphonates showed no clear difference. We observed moderate quality evidence that bisphosphonates probably decreased the number of men affected by disease progression (where the disease got worse). This means that bisphosphonates resulted in 36 fewer men with disease progression per 1000 men (71 fewer to 7 fewer). We found no useable data on quality of life.

Quality of the evidence

We judged the quality of evidence as moderate to very low.

Ringkasan bahasa mudah

Bisphosphonate untuk kanser prostat lanjutan

Soalan ulasan

Ulasan dan analisis ini membandingkan kemungkinan pengurangan sakit, bilangan komplikasi tulang (peristiwa yang berkait dengan skeletal), bilangan kematian, kualiti hidup, kesan sampingan, penggunaan analgesik (ubat tahan sakit) dan perkembangan kanser dalam kalangan lelaki dengan metastasis tulang (kanser tulang) dari kanser prostat.

Latar belakang

Prostat adalah kelenjar dalam sistem pembiakan lelaki. Kanser prostat boleh merebak ke bahagian lain badan (dipanggil metastasis) termasuk tulang. Fraktur tulang dan mampatan saraf tunjang adalah komplikasi yang ditakuti selain kematian akibat kanser prostat. Bisphosphonate adalah ubat-ubatan yang berinteraksi dengan pembentukan tulang baharu dan mungkin berguna untuk mencegah lelaki mengalami kesakitan tulang, fraktur tulang atau komplikasi skeletal lain. Kami menumpukan ulasan ini kepada sakit kerana kesakitan sering berlaku dan boleh menyekat aktiviti kehidupan harian dan mungkin memerlukan rawatan lanjut.

Ciri-ciri kajian

Kami mencari pangkalan data perubatan hingga 13 Julai 2017. Dua penulis ulasan memeriksa, meringkaskan dan menganalisis hasil penemuan secara bebas. Sebanyak 18 kajian klinikal dimasukkan.

Keputusan utama

Kami mendapati bukti berkualiti rendah bisphosphonate tidak memberi perbezaan klinikal yang relevan dalam respons sakit (tiga kajian melibatkan 876 lelaki) berbanding plasebo (rawatan pura-pura) atau tiada rawatan tambahan. Bisphosphonate mengurangkan sakit lebih 40 lelaki dalam setiap 1000 lelaki (kurang daripada 19 hingga lebih daripada 114).

Kami mendapati bukti berkualiti sederhana bisphosphonate mungkin menghasilkan kurang daripada 58 peristiwa yang berkait dengan skeletal dalam setiap 1000 orang (kurang 85 hingga kurang dari 27). Bisphosphonate tidak menunjukkan perbezaan jelas dalam bilangan lelaki yang meninggal atau bilangan lelaki yang mengurangkan penggunaan ubat tahan sakit. Kami melihat bukti berkualiti sederhana bisphosphonate mungkin meningkatkan bilangan lelaki dengan mual. Bisphosphonate mengakibatkan tujuh lagi lelaki dengan mual dalam setiap 1000 lelaki (kurang daripada 0 hingga lebih daripada 14). Kami mendapati bukti berkualiti sederhana bisphosphonate mungkin meningkatkan bilangan lelaki dengan masalah buah pinggang. Dalam kes ini, bisphosphonate mengakibatkan lebih 22 lelaki mempunyai komplikasi renal bagi setiap 1000 lelaki (lebih daripada 4 hingga 50). Untuk osteonekrosis rahang (di mana tulang rahang menjadi lemah dan mati), kami mendapati bukti berkualiti sangat rendah bisphosphonate tidak menunjukkan perbezaan jelas. Kami melihat bukti berkualiti sederhana bisphosphonate mungkin menurunkan bilangan lelaki yang terjejas dengan progressi penyakit (di mana penyakit menjadi lebih teruk). Ini bermakna bisphosphonate menyebabkan kurang daripada 36 lelaki dengan progressi penyakit dalam setiap 1000 lelaki (kurang 71 hingga 7). Kami mendapati tiada data yang berguna untuk kualiti hidup.

Kualiti bukti

Kami menilai kualiti bukti sebagai sederhana hingga sangat rendah.

Catatan terjemahan

Diterjemahkan oleh Wong Chun Hoong (International Medical University). Disunting oleh Noorliza Mastura Ismail (Kolej Perubatan Melaka-Manipal). Untuk sebarang pertanyaan berkaitan terjemahan ini sila hubungi wong.chunhoong@hotmail.com.

Resumen en términos sencillos

Bifosfonatos para el cáncer de próstata avanzado

Pregunta de la revisión

Esta revisión y análisis compararon las perspectivas de reducción del dolor, el número de complicaciones óseas (eventos relacionados con el sistema esquelético), el número de muertes, la calidad de vida, los efectos secundarios, el uso de analgésicos y la progresión del cáncer en pacientes hombres con metástasis óseas (cáncer de huesos) del cáncer de próstata.

Antecedentes

La próstata es una glándula en el sistema reproductivo masculino. El cáncer de próstata puede diseminarse a otras partes del cuerpo (llamado metástasis) incluidos los huesos. Las fracturas óseas y la compresión de la médula espinal son complicaciones temidas además de la muerte debido al cáncer de próstata. Los bifosfonatos son fármacos que interactúan con la formación de hueso nuevo y podrían ser útiles para prevenir que los pacientes hombres presenten dolor óseo, fracturas u otras complicaciones esqueléticas. Esta revisión se centró en el dolor debido a que el dolor ocurre con frecuencia y puede restringir las actividades de la vida cotidiana y podría requerir tratamiento adicional.

Características de los estudios

Se buscó en las bases de datos médicas hasta el 13 de julio de 2017. Dos autores de la revisión examinaron, resumieron y analizaron los hallazgos de forma independiente. Esto dio lugar a la inclusión de 18 ensayos clínicos.

Resultados clave

Se encontró evidencia de baja calidad de que los bifosfonatos no proporcionaron una diferencia clínicamente relevante en la respuesta al dolor (tres estudios con 876 hombres) en comparación con placebo (tratamiento de simulacro) o ningún tratamiento adicional. Los bifosfonatos aliviaron el dolor en 40 pacientes más por cada 1000 pacientes (19 menos a 114 más).

Se encontró evidencia de calidad moderada de que los bifosfonatos probablemente dieron lugar a 58 eventos menos relacionados con el sistema esquelético por cada 1000 (85 menos a 27 menos). Los bifosfonatos no mostraron ninguna diferencia clara en el número de pacientes que murieron ni en el número de pacientes con una reducción en el uso de analgésicos. Se observó evidencia de calidad moderada de que los bifosfonatos probablemente aumentaron el número de pacientes con náuseas. Los bifosfonatos dieron lugar a siete pacientes más con náuseas por cada 1000 pacientes (0 menos a 14 más). Se encontró evidencia de calidad moderada de que los bifosfonatos probablemente aumentaron el número de pacientes con problemas renales. En este caso, los bifosfonatos dieron lugar a 22 pacientes más con complicaciones renales por cada 1000 pacientes (4 más a 50 más). Para la osteonecrosis de la mandíbula (cuando el hueso de la mandíbula se debilita y muere), se encontró evidencia de calidad muy baja de que los bifosfonatos no mostraron ninguna diferencia clara. Se observó evidencia de calidad moderada de que los bifosfonatos probablemente redujeron el número de pacientes afectados por la progresión de la enfermedad (cuando la enfermedad empeora). Este hecho significa que los bifosfonatos dieron lugar a 36 pacientes menos con progresión de la enfermedad por cada 1000 pacientes (71 menos a 7 menos). No se encontraron datos utilizables sobre la calidad de vida.

Calidad de la evidencia

Se consideró que la calidad de la evidencia era de moderada a muy baja.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

Laienverständliche Zusammenfassung

Bisphosphonate bei fortgeschrittenem Prostatakrebs

Fragestellung

Dieser Review und Analyse verglichen die Wahrscheinlichkeiten von Schmerzreduktion, Anzahl von Knochenkomplikationen (skelettbezogene Ereignisse), Anzahl von Todesfällen, Lebensqualität, Nebenwirkungen, Verwendung von Analgetika (Schmerzmitteln) und Progression von Krebs bei Männern mit Knochenmetastasen (Knochenkrebs) durch Prostatakrebs.

Hintergrund

Die Prostata ist eine Drüse der männlichen Fortpflanzungsorgane. Prostatakrebs kann sich auf andere Teile des Körpers, einschließlich der Knochen, ausbreiten (sogenannte Metastasen). Knochenbrüche und Kompression des Rückenmarks sind gefürchtete Komplikationen, zusätzlich zum Tod aufgrund von Prostatakrebs. Bisphosphonate sind Arzneimittel, die mit der Bildung von neuem Knochen interagieren. Sie könnten nützlich dabei sein, zu verhindern, dass die Männer Knochenschmerzen, Knochenbrüche oder andere Skelettkomplikationen erfahren. Wir haben uns in diesem Review auf den Schmerz konzentriert, da Schmerzen häufig auftreten und die Aktivitäten des täglichen Lebens einschränken können und möglicherweise weitere Behandlung erfordern.

Studienmerkmale

Wir durchsuchten medizinische Datenbanken bis zum 13. Juli 2017. Zwei Review-Autoren haben die Daten unabhängig voneinander überprüft, zusammengefasst und die Ergebnisse analysiert. Dies führte zum Einschluss von 18 klinischen Studien.

Hauptergebnisse

Wir fanden Evidenz von niedriger Qualität, dass Bisphosphonate keinen klinisch relevanten Unterschied in der Schmerzlinderung (drei Studien mit 876 Männern) im Vergleich zu Placebo (Scheintherapie) oder keiner zusätzlichen Behandlung zeigten. Bisphosphonate reduzierten die Schmerzen bei 40 mehr Männern pro 1000 Männern (19 weniger bis 114 mehr).

Wir fanden Evidenz von moderater Qualität dafür, dass Bisphosphonate wahrscheinlich zu 58 weniger skelettbezogenen Ereignissen pro 1000 (85 weniger bis 27 weniger) führten. Bisphosphonate zeigten keinen deutlichen Unterschied in der Anzahl der verstorbenen Männer oder der Anzahl der Männer mit reduzierter Verwendung von Schmerzmitteln. Wir fanden Evidenz von moderater Qualität, dass Bisphosphonate wahrscheinlich die Anzahl der Männer mit Übelkeit erhöhten. Bisphosphonate führten zu sieben mehr Männern mit Übelkeit pro 1000 Männer (0 weniger bis 14 mehr). Wir fanden Evidenz von moderater Qualität, dass Bisphosphonate die Anzahl der Männer mit Nierenproblemen wahrscheinlich erhöhten. In diesem Fall führten Bisphosphonate zu 22 mehr Männern pro 1000 Männern mit renalen Komplikationen (4 mehr bis 50 mehr). Für Knochennekrosen des Kiefers (dabei wird der Kieferknochen schwächer und stirbt ab), fanden wir Evidenz von sehr niedriger Qualität, dass Bisphosphonate keinen deutlichen Unterschied zeigten. Wir fanden Evidenz von moderater Qualität, dass Bisphosphonate wahrscheinlich die Anzahl der Männer, die von einer Krankheitsprogression betroffen waren (die Krankheit verschlimmerte sich), reduzierten. Dies bedeutet, dass Bisphosphonate zu 36 Männer weniger mit Krankheitsprogression pro 1000 Männer (71 weniger bis 7 weniger) führten. Wir fanden keine verwendbaren Daten zur Lebensqualität.

Qualität der Evidenz

Wir beurteilen die Qualität der Evidenz als moderat bis sehr niedrig.

Anmerkungen zur Übersetzung

N. Kampik, freigegeben durch Cochrane Deutschland