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Chemotherapy for hormone-refractory prostate cancer

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Authors


Abstract

Background

Prostate cancer mainly affects elderly men, and its incidence has steadily increased over the last decade. The management of this disease is replete with controversy. In men with advanced, metastatic prostate cancer, hormone therapy is almost universally accepted as the initial treatment of choice and produces good responses in most patients. However, many patients will relapse and become resistant to further hormone manipulation; the outlook for these patients is poor. Many have disease extending to the skeleton, which is associated with severe pain. Therapies for these men include chemotherapy, bisphosphonates, palliative radiotherapy, and radioisotopes. Systemic chemotherapy has been evaluated in men with hormone-refractory prostate cancer (HRPC) for many years, with disappointing results. However, more recent studies with newer agents have shown encouraging results. There is therefore a need to explore the value of chemotherapy in this disease.

Objectives

The present review aims to assess the role of chemotherapy in men with metastatic HRPC. The major outcome was overall survival. Secondary objectives include the effect of chemotherapy on pain relief, prostate-specific antigen (PSA) response, quality of life, and treatment-related toxicity.

Search methods

Trials were identified by searching electronic databases, such as MEDLINE, and handsearching of relevant journals and conference proceedings. There was no restriction of language or location.

Selection criteria

Only published randomised trials of chemotherapy in HRPC patients were eligible for inclusion in this review. Randomised comparisons of different chemotherapeutic regimens, chemotherapy versus best standard of care or placebo, were relevant to this review. Randomised, dose-escalation studies were not included in this review.

Data collection and analysis

Data extraction tables were designed specifically for this review to aid data collection. Data from relevant studies were extracted and included information on trial design, participants, and outcomes. Trial quality was also assessed using a scoring system for randomisation, blinding, and description of patient withdrawal.

Main results

Out of 107 randomised trials of chemotherapy in advanced prostate cancer identified by the search strategy, 47 were included in this review and represented 6929 patients with HRPC.
Only two trials compared the same chemotherapeutic interventions and therefore a meta-analysis was considered inappropriate. The quality of some trials was poor because of poor reporting, low-patient recruitment, or poor trial design. For clarity, trials were categorised according to the major drug used, but this was not a definitive grouping, since many trials used several agents and would be eligible for inclusion in a number of categories. Drug categories included estramustine, 5-fluorouracil, cyclophosphamide, doxorubicin, mitoxantrone, and docetaxel. Only studies using docetaxel reported a significant improvement in overall survival compared to best standard of care, although the increase was small (< 2.5 months). The mean percentage of patients achieving at least a 50% reduction in PSA compared to baseline was as follows: estramustine 48%; 5-fluorouracil 20%; doxorubicin 50% (one study only); mitoxantrone 33%; and docetaxel 52%. Pain relief was reported in 35% to 76% of patients receiving either single agents or combination regimens. A three weekly regime of docetaxel significantly improved pain relief compared to mitoxantrone plus prednisone (the latter regimen approved as standard therapy for HRPC in the USA). All chemotherapeutics, either as single agents or in combination, were associated with toxicity; the major ones being myelosuppression, gastrointestinal toxicity, cardiac toxicity, neuropathy, and alopecia. Quality of life was significantly improved with docetaxel compared to mitoxantrone plus prednisone.

Authors' conclusions

Patients with HRPC have not traditionally been offered chemotherapy as a routine treatment because of treatment-related toxicity and poor responses. Recent data from randomised studies, in particular those using docetaxel, have provided encouraging improvements in overall survival, palliation of symptoms, and improvements in quality of life. Chemotherapy should be considered as a treatment option for patients with HRPC. However, patients should make an informed decision based on the risks and benefits of chemotherapy.

アブストラクト

ホルモン抵抗性前立腺癌に対する化学療法

背景

前立腺癌に冒されるのは主として高齢男性で、その発生率はここ10年にわたり確実に増加している。本疾患の管理には論議が多い。進行した転移性前立腺癌の男性において、ホルモン療法は最初の治療としてほぼ例外なく受け入れられており、ほとんどの患者に良好な反応がみられる。しかしながら、多くの患者は再発し、さらなるホルモン療法に対して抵抗性がおこる。このような患者の予後は不良である。多くの患者は疾患が骨に及び、重度の疼痛を伴う。このような患者に対する治療には化学療法、ビスホスホネート、緩和放射線療法、ラジオアイソトープがある。ホルモン抵抗性前立腺癌(HRPC)の男性において全身化学療法の評価が何年間も行われたが、結果は期待はずれであった。しかしながら、さらに最近の新しい薬による研究は期待が持てる結果を示している。従って本疾患における化学療法の価値を探求する必要がある。

目的

本レビューは、転移性HRPC男性における化学療法の役割を評価することを目的とする。主要アウトカムは全生存率であった。副次的目的は、化学療法の疼痛軽減効果、前立腺特異抗原(PSA)反応、生活の質、治療に関連した毒性であった。

検索戦略

試験はMEDLINEなどの電子データベースの検索と、関連した論文と学会議事録のハンドサーチにより同定した。言語も地域も制限しなかった。

選択基準

HRPC患者において化学療法に関して発表されているランダム化試験のみを、本レビューに含める適格対象とした。本レビューに妥当であったのは、さまざまな化学療法レジメンのランダム化比較、ならびに化学療法と最も良い標準的ケアまたはプラセボとのランダム化比較であった。ランダム化した用量漸増研究は本レビューから除外した。

データ収集と分析

データ抽出に役立つようデータの抽出表を、特にこのレビューのためにデザインした。関連した研究からのデータを抽出し、試験デザイン、参加者およびアウトカムに関する情報を含めた。さらに試験の質は、ランダム化、盲験化および患者の中止の説明に対するスコアシステムを用いて評価した。

主な結果

検索戦略によって同定された進行前立腺癌における化学療法に関する107件のランダム化試験のうち、HRPC患者6,929例が参加した47件の試験を本レビューに含めた。同じ化学療法の介入を比較した試験は2件しかなかったので、メタアナリシスは不適切と考えられた。報告不良、患者募集不足または試験デザイン不良のためにいくつかの試験の質は不良であった。明らかにするために、使用した主な薬に従って試験を分類したが、多くの試験が数種類の薬を使用しており、複数のカテゴリーに分類されることになるので、これは決定的な分類ではなかった。薬のカテゴリーは、エストラムスチン、5-フルオロウラシル、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ドセタキセルなどであった。ドセタキセルを使用していた研究のみから、最良の標準化ケアと比べて全生存率の有意な改善が報告されたが、増加は小さかった(2.5ヶ月未満)。ベースラインと比べてPSAの少なくとも50%低下を達成した患者の平均割合は、エストラムスチン48%、5-フルオロウラシル20%、ドキソルビシン50%(1件の研究のみ)、ミトキサントロン33%、ドセタキセル52%であった。疼痛軽減は、単剤治療患者でも併用レジメン治療患者でも、患者の35%~76%で報告された。ドセタキセルの3週間レジメンはミトキサントロン+プレドニゾンと比べて、疼痛緩和が有意に改善した(後者のレジメンは米国でHRPCの標準治療として承認されている)。すべての化学療法は単独でも併用でも毒性があり、主なものは骨髄抑制、消化管毒性、心毒性、神経障害、脱毛であった。生活の質は、ミトキサントロン+プレドニゾンと比べてドセタキセルで有意に改善した。

著者の結論

HRPC患者には治療に関連した毒性と不良な反応のために、慣例的には、ルーチンの治療として化学療法は提案されていなかった。最近のランダム化研究のデータ、特にドセタキセルを用いたものは、全生存率の改善、症状緩和、生活の質の改善に期待が持てる改善を示した。HRPC患者の治療選択肢として化学療法を検討すべきである。しかしながら患者は、化学療法のリスクと利益に基づく説明を受けて決定すべきである。

訳注

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Resumen

Quimioterapia para el cáncer de próstata refractario a la terapia hormonal

Antecedentes

El cáncer de próstata afecta principalmente a los hombres ancianos y su incidencia ha aumentado de forma sostenida durante la última década. El tratamiento de esta enfermedad está lleno de controversias. En los hombres con cáncer de próstata avanzado, metastásico, la terapia hormonal se acepta en casi todo el mundo como el tratamiento inicial de elección y produce buenas respuestas en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, muchos pacientes recaerán y se tornarán resistentes a la terapia hormonal adicional, y las perspectivas para estos pacientes son deficientes. En muchos de ellos la enfermedad se extiende al esqueleto, lo que se asocia con dolor intenso. Los tratamientos para estos hombres incluyen quimioterapia, bifosfonatos, radioterapia paliativa y radioisótopos. La quimioterapia sistémica se ha evaluado durante muchos años en hombres con cáncer de próstata refractario a la terapia hormonal (CPRH), con resultados decepcionantes. Sin embargo, estudios más recientes con agentes más modernos han mostrado resultados alentadores. Por lo tanto, es necesario explorar el valor de la quimioterapia en esta enfermedad.

Objetivos

La presente revisión intenta evaluar el papel de la quimioterapia en hombres con CPRH metastásico. El resultado principal fue la supervivencia general. Los objetivos secundarios incluyen el efecto de la quimioterapia sobre el alivio del dolor, la respuesta del antígeno específico de la próstata (AEP), la calidad de vida y la toxicidad relacionada con el tratamiento.

Métodos de búsqueda

Los ensayos se identificaron mediante búsquedas en bases de datos electrónicas como MEDLINE y búsquedas manuales en revistas y actas de congresos pertinentes. No hubo restricción de idioma o contexto.

Criterios de selección

Para su inclusión en esta revisión sólo fueron elegibles los ensayos aleatorios publicados de quimioterapia en pacientes con CPRH. Para esta revisión fueron pertinentes las comparaciones aleatorias de diferentes regímenes de quimioterapia, quimioterapia versus la mejor norma de atención o placebo. No se incluyeron en esta revisión los estudios aleatorios de incremento gradual de la dosis.

Obtención y análisis de los datos

Las tablas de extracción de datos se diseñaron específicamente para esta revisión, para ayudar en la obtención de los datos. Se extrajeron los datos de los estudios pertinentes y se incluyó información sobre el diseño del ensayo, los participantes y los resultados. También se evaluó la calidad del ensayo mediante un sistema de calificación para la asignación al azar, el cegamiento y la descripción de los pacientes que se retiraron.

Resultados principales

De los 107 ensayos aleatorios de quimioterapia en el cáncer de próstata avanzado identificados por la estrategia de búsqueda, se incluyeron 47 en esta revisión, lo que representó 6929 pacientes con CPRH.
Sólo dos ensayos compararon las mismas intervenciones de quimioterapia, por lo que se consideró inapropiado realizar un metanálisis. La calidad de algunos ensayos fue deficiente debido al informe deficiente, al bajo reclutamiento de pacientes o al deficiente diseño del ensayo. Para mayor claridad los ensayos se categorizaron según el fármaco principal utilizado, pero este no fue un agrupamiento definitivo, ya que muchos ensayos utilizaron varios agentes y podían ser elegibles para su inclusión en varias categorías. Las categorías farmacológicas incluyeron estramustina, 5-fluorouracilo, ciclofosfamida, doxorrubicina, mitoxantrona y docetaxel. Sólo los estudios que utilizaron docetaxel informaron una mejoría significativa en la supervivencia general comparado con la mejor norma de atención, aunque el aumento fue pequeño (< 2,5 meses). El porcentaje medio de pacientes que lograron al menos una reducción del 50% del AEP, comparado con el valor inicial, fue el siguiente: estramustina 48%; 5-fluorouracilo 20%; doxorrubicina 50% (un sólo estudio); mitoxantrona 33% y docetaxel 52%. Se informó alivio del dolor en el 35% al 76% de los pacientes que recibieron agentes únicos o regímenes de combinación. Un régimen de docetaxel tres veces a la semana aumentó significativamente el alivio del dolor, comparado con mitoxantrona más prednisona (el último régimen aprobado en los EE.UU. como tratamiento estándar para el CPRH). Todas las quimioterapias, como agentes únicos o en combinación, se asociaron con toxicidad; las principales fueron mielosupresión, toxicidad digestiva, toxicidad cardíaca, neuropatía y alopecía. La calidad de vida mejoró significativamente con docetaxel, comparado con mitoxantrona más prednisona.

Conclusiones de los autores

A los pacientes con CPRH tradicionalmente no se les ha ofrecido quimioterapia como tratamiento habitual debido a que ésta se relaciona con toxicidad y respuestas deficientes. Datos recientes de estudios aleatorios, en particular aquellos que utilizan docetaxel, han mostrado mejorías alentadoras en la supervivencia general, en la paliación de los síntomas y en la calidad de vida. La quimioterapia se debe considerar una opción de tratamiento para los pacientes con CPRH. Sin embargo, los pacientes deben tomar una decisión fundamentada basada en los riesgos y los beneficios de la quimioterapia.

Plain language summary

Chemotherapy for men with prostate cancer who have not responded to hormone therapy

Men with advanced prostate cancer and painful bone metastases are a difficult group of patients to treat. Data from recent randomised trials of chemotherapy suggest an improvement in overall survival, pain relief, and quality of life with this form of therapy. Side effects are common and can be severe. Chemotherapy offers a treatment option for men with hormone-refractory prostate cancer (HRPC), but the decision to treat should be carefully considered by the patient and clinician. More studies are needed to find new and better agents.

Resumen en términos sencillos

Los hombres con cáncer de próstata avanzado y metástasis óseas dolorosas son un grupo de pacientes difícil de tratar. Los datos de ensayos aleatorios recientes de quimioterapia indican una mejoría en la supervivencia general, el alivio del dolor y calidad de vida con esta forma de tratamiento. Los efectos secundarios son frecuentes y pueden ser graves. La quimioterapia ofrece una opción de tratamiento para los hombres con cáncer de próstata refractario a la terapia hormonal (CPRH), pero la decisión para tratar debe ser cuidadosamente considerada por el paciente y el médico. Se necesitan más estudios para encontrar nuevos y mejores agentes.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

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