Antioxidant supplements for preventing gastrointestinal cancers

  • Review
  • Intervention

Authors

  • Goran Bjelakovic,

    Corresponding author
    1. Department 3344, Rigshospitalet, Copenhagen University Hospital,, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research,, Copenhagen, Denmark
    • Goran Bjelakovic, Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet, Department 3344, Blegdamsvej 9, Copenhagen, DK-2100, Denmark. goranb@junis.ni.ac.yu.

  • Dimitrinka Nikolova,

    1. Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research,, Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark
  • Rosa G Simonetti,

    1. Ospedale V.Cervello, Divisione di Medicina, Palermo, Italy
  • Christian Gluud

    1. Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research,, Cochrane Hepato-Biliary Group, Copenhagen, Denmark

Abstract

Background

Oxidative stress may cause gastrointestinal cancers. The evidence on whether antioxidant supplements are effective in preventing gastrointestinal cancers is contradictory.

Objectives

To assess the beneficial and harmful effects of antioxidant supplements in preventing gastrointestinal cancers.

Search methods

We identified trials through the trials registers of the four Cochrane Review Groups on gastrointestinal diseases, The Cochrane Central Register of Controlled Trials in The Cochrane Library (Issue 2, 2007), MEDLINE, EMBASE, LILACS, SCI-EXPANDED, and The Chinese Biomedical Database from inception to October 2007. We scanned reference lists and contacted pharmaceutical companies.

Selection criteria

Randomised trials comparing antioxidant supplements to placebo/no intervention examining occurrence of gastrointestinal cancers.

Data collection and analysis

Two authors (GB and DN) independently selected trials for inclusion and extracted data. Outcome measures were gastrointestinal cancers, overall mortality, and adverse effects. Outcomes were reported as relative risks (RR) with 95% confidence interval (CI) based on random-effects and fixed-effect model meta-analysis. Meta-regression assessed the effect of covariates across the trials.

Main results

We identified 20 randomised trials (211,818 participants), assessing beta-carotene (12 trials), vitamin A (4 trials), vitamin C (8 trials), vitamin E (10 trials), and selenium (9 trials). Trials quality was generally high. Heterogeneity was low to moderate. Antioxidant supplements were without significant effects on gastrointestinal cancers (RR 0.94, 95% CI 0.83 to 1.06). However, there was significant heterogeneity (I2 = 54.0%, P = 0.003). The heterogeneity may have been explained by bias risk (low-bias risk trials RR 1.04, 95% CI 0.96 to 1.13 compared to high-bias risk trials RR 0.59, 95% CI 0.43 to 0.80; test of interaction P < 0.0005), and type of antioxidant supplement (beta-carotene potentially increasing and selenium potentially decreasing cancer risk). The antioxidant supplements had no significant effects on mortality in a random-effects model meta-analysis (RR 1.02, 95% CI 0.97 to 1.07, I2 = 53.5%), but significantly increased mortality in a fixed-effect model meta-analysis (RR 1.04, 95% CI 1.02 to 1.07). Beta-carotene in combination with vitamin A (RR 1.16, 95% CI 1.09 to 1.23) and vitamin E (RR 1.06, 95% CI 1.02 to 1.11) significantly increased mortality. Increased yellowing of the skin and belching were non-serious adverse effects of beta-carotene. In five trials (four with high risk of bias), selenium seemed to show significant beneficial effect on gastrointestinal cancer occurrence (RR 0.59, 95% CI 0.46 to 0.75, I2 = 0%).

Authors' conclusions

We could not find convincing evidence that antioxidant supplements prevent gastrointestinal cancers. On the contrary, antioxidant supplements seem to increase overall mortality. The potential cancer preventive effect of selenium should be tested in adequately conducted randomised trials.

Resumen

Suplementos antioxidantes para la prevención de cánceres gastrointestinales

Antecedentes

El estrés oxidativo puede causar cánceres gastrointestinales. Las pruebas sobre si los suplementos antioxidantes son efectivos para la prevención de los cánceres gastrointestinales son contradictorias.

Objetivos

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los suplementos antioxidantes en la prevención de los cánceres gastrointestinales.

Métodos de búsqueda

Se identificaron ensayos en los registros de ensayos de los cuatro Grupos de Revisión Cochrane (Cochrane Review Groups) sobre enfermedades gastrointestinales, The Chinese Biomedical Database SCI-EXPANDEDLILACSEMBASEMEDLINEThe Cochrane LibraryRegistro Cochrane Central de Ensayos Controlados en (número 1, 2003), , , , y desde principios de febrero de 2003, y (marzo de 2003). Se examinaron las listas de referencias y se estableció contacto con las compañías farmacéuticas.

Criterios de selección

Ensayos aleatorios que comparan los suplementos antioxidantes y el placebo/ninguna intervención que analizan la incidencia de cánceres gastrointestinales.

Obtención y análisis de los datos

Dos revisores seleccionaron de forma independiente los ensayos para la inclusión y extrajeron los datos. Las medidas de resultado fueron la incidencia de los cánceres gastrointestinales, la mortalidad global y los eventos adversos. Los resultados se informaron como riesgos relativos (RR) con intervalo de confianza (IC) del 95% basado en los metanálisis de efectos fijos y aleatorios.

Resultados principales

Se identificaron 14 ensayos aleatorios (170 525 participantes), que evaluaban el betacaroteno (nueve ensayos), la vitamina A (cuatro ensayos), la vitamina C (cuatro ensayos), la vitamina E (cinco ensayos) y el selenio (seis ensayos). La calidad de los ensayos fue, por lo general, alta. La heterogeneidad fue de baja a moderada. Los metanálisis de efectos fijos (RR 0,96; IC del 95%: 0,88 a 1,04) o efectos aleatorios (RR 0,90; IC del 95%: 0,77 a 1,05) no mostraron efectos significativos de la administración de suplementos antioxidantes sobre las incidencias de cánceres gastrointestinales. De los siete ensayos de alta calidad que informaron acerca de la mortalidad (131 727 participantes), el metanálisis de efectos fijos (RR 1,06; IC del 95%: 1,02 a 1,10) a diferencia del metanálisis de efectos aleatorios (RR 1,06; IC del 95%: 0,98 a 1,15) demostró que los suplementos antioxidantes aumentaron significativamente la mortalidad. Dos ensayos de baja calidad (32 302 participantes) no presentaron efectos significativos de la administración de suplementos antioxidantes sobre la mortalidad. La diferencia entre las estimaciones de mortalidad en los ensayos de alta y de baja calidad fue significativa al probar la interacción (z = 2,10; valor de p = 0,04). El betacaroteno y la vitamina A (RR 1,29; IC del 95%: 1,14 a 1,45); y el betacaroteno y la vitamina E (RR 1,10; IC del 95%: 1,01 a 1,20) aumentaron mortalidad de manera significativa, mientras que el betacaroteno solo lo hizo en menor medida (RR 1,05; IC del 95%: 0,99 a 1,11). El aumento del color amarillento en la piel y de los eructos no fueron efectos adversos graves del betacaroteno. En cuatro ensayos (tres con una metodología poco clara/inadecuada), el selenio mostró un efecto beneficioso significativo sobre las incidencias del cáncer gastrointestinal.

Conclusiones de los autores

No se pudieron encontrar pruebas de que los suplementos antioxidantes previenen los cánceres gastrointestinales. Por el contrario, parecen aumentar la mortalidad global. El efecto potencial preventivo del selenio sobre el cáncer debe estudiarse en ensayos aleatorios realizados correctamente.

アブストラクト

消化器癌の予防に対する抗酸化サプリメント

背景

酸化ストレスは消化器癌を引き起こす可能性がある。消化器癌の予防における抗酸化サプリメントの有効性については、エビデンスに矛盾がある。

目的

消化器癌の予防における抗酸化サプリメントの有効性と有害性を評価すること。

検索戦略

消化器疾患に関する4つのクラン・レビューグループの試験登録、コクラン・ライブラリ(2007年第2号)のThe Cochrane Central Register of Controlled Trials、MEDLINE、EMBASE、LILACS、SCI-EXPANDED、およびThe Chinese Biomedical Databaseを開始から2007年10月まで検索し、試験を同定した。文献リストを調べ、製薬会社に連絡を取った。

選択基準

消化器癌の発症について、抗酸化サプリメントとプラセボや非介入を比較したランダム化試験。

データ収集と分析

2名の著者(GBとDN)がそれぞれ試験を選択し、データを抽出した。アウトカム指標は消化器癌、総死亡率、有害作用とした。変量効果モデルおよび固定効果モデルによるメタアナリシスを実施し、95%信頼区間(CI)を付した相対リスク(RR)をアウトカムとして報告した。メタ回帰分析により、複数の試験で共変量の影響を評価した。

主な結果

βカロテン(12件の試験)、ビタミンA(4件の試験)、ビタミンC(8件の試験)、ビタミンE(10件の試験)、およびセレン(9件の試験)について評価した20件のランダム化試験(211,818例)を選択した。試験の質は概ね高かった。異質性は低いものから中等度のものまであった。消化器癌に対する抗酸化サプリメントの有意な効果はみられなかった(RR 0.94、95% CI 0.83 ~ 1.06)。しかし、有意な異質性が認められた(I2 = 54.0%、P = 0.003)。異質性は、バイアスのリスクと、抗酸化サプリメントの種類によって説明できると考えられる(バイアスのリスクが低い試験:RR 1.04、95% CI 0.96 ~ 1.13。高い試験:RR 0.59、95% CI 0.43 ~ 0.80。交互作用の検定:P < 0.0005)。βカロテンは癌のリスクを増加させ、セレンは低下させる可能性がある。変量効果モデルによるメタアナリシスでは、死亡率に対する抗酸化サプリメントの有意な影響はみられなかったが(RR 1.02、95% CI 0.97 ~ 1.07、I2 = 53.5%)、固定効果モデルによるメタアナリシスでは死亡率が有意に増加した(RR 1.04、95% CI 1.02 ~ 1.07)。Βカロテンと、ビタミンAの併用(RR 1.16、95% CI 1.09 ~ 1.23)、およびビタミンEの併用(RR 1.06、 95% CI 1.02 ~ 1.11)では、死亡率が有意に増加した。βカロテンによる重篤でない有害作用として、皮膚の黄変やげっぷの増加がみられた。バイアスのリスクが高い4件を含む5件の試験では、セレンが消化器癌の発症に有意かつ有益な効果を示すと考えられた(RR 0.59、95% CI 0.46 ~ 0.75、I2 = 0%)。

著者の結論

抗酸化サプリメントが消化器癌を予防することを示す説得力のあるエビデンスはなかった。逆に、抗酸化サプリメントは総死亡率を増加させるとみられる。癌に対するセレンの予防効果の可能性については、適切なランダム化試験を実施して検証すべきである。

Plain language summary

Antioxidant supplements cannot be recommended for gastrointestinal cancer prevention

Our body cannot synthesize all compounds that are essential for health. Therefore such compounds must be taken through diet. Oxidative stress may cause cell damage that is implicated in chronic diseases like cancer. Gastrointestinal cancers are among the most common cancers worldwide. The poor prognosis of patients diagnosed with gastrointestinal cancers made primary prevention a potentially attractive approach. The evidence on whether antioxidant supplements are effective in decreasing gastrointestinal cancers is contradictory.

In this review prevention with antioxidant supplements of oesophageal, gastric, small intestinal, colorectal, pancreatic, liver, and biliary tract cancers is assessed. The review includes 20 randomised clinical trials. In total, 211,818 participants were randomised to antioxidant supplements (beta-carotene, vitamin A, vitamin C, vitamin E, and selenium) versus placebo. Trial quality was exceptionally good.

Based on properly designed and conducted randomised clinical trials, convincing evidence that beta-carotene, vitamin A, vitamin C, and vitamin E or their combinations may prevent gastrointestinal cancers is not found. A total of 2057 of 95084 participants (2.2%) randomised to antioxidant supplements and 1548 of 78935 participants (2.0%) randomised to placebo developed gastrointestinal cancers. These antioxidant supplements even seem to increase mortality. A total of 17114 of 122,501 participants (14.0%) randomised to antioxidant supplements and 8799 of 78693 participants (11.2%) randomised to placebo died. Selenium alone may have preventive effects on gastrointestinal cancers. This finding, however, is based on trials with flaws in their design and needs confirmation in properly conducted randomised clinical trials.

Laički sažetak

Nadomjesci antioksidanata se ne mogu preporučiti za prevenciju probavnih karcinoma

Naše tijelo ne može stvoriti sve tvari koje su nam nužne za zdravlje. Stoga se takve tvari trebaju uzimati prehranom. Oksidativni stres može uzrokovati oštećenje stanice, za koje se smatra da je uključeno u razvoj kroničnih bolesti kao što je karcinom. Probavni karcinomi su među najčešćim karcinomima širom svijeta. Zbog loše prognoze osoba kojima je dijagnosticiran karcinom probavnog sustava, primarna prevencija ovih bolesti postala je izuzetno zanimljiva za istraživanja. Postojeći dokazi o tome je li dodavanje antioksidanata korisno za smanjenje broja probavnih karcinoma vrlo su proturječni.

Ovim sustavnim pregledom istraženo je preventivno djelovanje nadomjestaka antioksidanata na karcinom jednjaka, želuca, tankog crijeva, debelog crijeva, gušterače, jetre i žučnih vodova. U sustavni pregled je uključeno 20 randomiziranih kontroliranih pokusa, u kojima je sudjelovalo 211.818 ispitanika, od kojih je dio uzimao antioksidante (beta-karoten, vitamin A, vitamin C, vitamin E i selen) ili placebo. Kvaliteta istraživanja bila je vrlo visoka.

Ova istraživanja, koja su bila propisno osmišljena i ustrojena, nisu pokazala uvjerljive dokaze da beta-karoten, vitamin A, vitamin C i vitamin E, ili bilo koja njihova kombinacija, može spriječiti nastanak probavnih karcinoma. Ukupno 2057 od 95.084 (2,2%) ispitanika koji su dobivali antioksidante i 1.548 od 78.935 (2,0%) ispitanika koji su uzimali placebo razvilo je probavne karcinome u promatranom razdoblju. Štoviše, rezultati pokazuju da nadomjesci antioksidanata povećavaju smrtnost, jer je smrtnost u skupini koja je primala antioksidante iznosila 14%, a u skupini koja je uzimala placebo 11,2%. Ako se uzima sam, selen može imati preventivni učinak za probavne karcinome. Međutim, ovaj zaključak temelji se na istraživanjima koja nisu bila propisno ustrojena pa se stoga treba potvrditi u novim, propisno provedenim randomiziranim kontroliranim ispitivanjima.

Bilješke prijevoda

Translated by: Croatian Branch of the Italian Cochrane Centre

Translation supported by: Ministry of Education, Science and Sports

Ringkasan bahasa mudah

Tambahan antioksidan tidak boleh disyorkan bagi pencegahan kanser gastrousus

Badan kita tidak boleh menghasilkan semua unsur bahan yang penting untuk kesihatan. Oleh itu, unsur-unsur itu perlu diambil melalui pemakanan. Stres oksidatif bolehmenyebabkan kerosakan sel seperti yang membabitkan penyakit kronik seperti kanser. Kanser gastrousus merupakan kanser yang paling kerap didapati di seluruh dunia. Prognosis yang buruk ke atas pesakit kanser gastrousus membuatkan pencegahan primer satu pendekatan menarik yang berpotensi. Bukti-bukti sama ada tambahan antioksidan berkesan untuk mengurangkan kanser gastrousus bercanggah antara sama satu lain.

Dalam ulasan ini, pencegahan dengan tambahan antioksidan bagi kanser esofagus, perut, usus kecil, usus besar, pankreas, hati and saluran hempedu dinilai. Ulasan ini merangkumi 20 kajian klinikal rambang. Sejumlah 211,818 peserta secara rambang telah diberi sama ada tambahan antioksidan (beta-carotene, Vitamin A, Vitamin C, Vitamin E dan selenium) atau plasebo. Kualiti kajian ini sangat baik.

Berdasarkan kajian klinikal rambang yang direka bentuk dan dilaksanakan dengan baik ini, bukti-bukti yang meyakinkan bahawa beta-carotene, vitamin A, vitamin C dan vitamin E atau kombinasi mereka dapat mencegah kanser gastrousus tidak ditemui. Sejumlah 2057 daripada 95084 peserta (2.2%) yang mengambil tambahan antioksidan dan 1548 daripada 78935 peserta (2.0%) yang mengambil plasebo secara rambang menghidapi kanser gastrousus. Tambahan antioksidan ini bahkan meningkatkan mortaliti. Sejumlah 17114 daripada 122,501 peserta (14.0%) yang mengambil tambahan antioksidan dan sebanyak 8799 daripada 78693 peserta (11.2%) yang mengambil plasebo meninggal dunia. Selenium sahaja yang mungkin dapat mencegah kanser gastrousus. Penemuan ini, walau bagaimanapun, berdasarkan kajian yang terdapat kecacatan dalam reka bentuk mereka dan memerlukan pengesahan dengan kajian klinikal rambang.

Catatan terjemahan

Diterjemahkan oleh Wilson Wai Sheng (Kolej Perubatan Melaka-Manipal). Disunting oleh Ahmad Filza Ismail (Universiti Sains Malaysia). Untuk sebarang pertanyaan berkaitan terjemahan ini sila hubungi wilson_cws8888@hotmail.com.

Resumen en términos sencillos

No se pueden recomendar suplementos antioxidantes para la prevención de cáncer gastrointestinal

En función de ensayos clínicos aleatorios realizados y diseñados correctamente, no se observaron pruebas convincentes de que el betacaroteno, la vitamina A, la vitamina C y la vitamina E o sus combinaciones puedan prevenir cánceres gastrointestinales. Estos suplementos antioxidantes pueden incrementar aún más la mortalidad. El selenio solamente puede presentar efectos preventivos sobre el cáncer. Sin embargo, este hallazgo se basa en ensayos con defectos en su diseño o que necesita confirmación en ensayos clínicos aleatorios realizados correctamente.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

平易な要約

消化器癌の予防には抗酸化サプリメントを推奨しない

身体は健康に不可欠な化合物のすべてを合成できるわけではない。したがって、そのような化合物を食事から摂取する必要がある。酸化ストレスは、癌のような慢性疾患に関わる細胞傷害を引き起こすことがある。消化器癌は世界中でもっともよくみられる癌である。消化器癌と診断された患者の予後が不良であることから、一次予防が有望かつ魅力的な方法となった。消化器癌の減少における抗酸化サプリメントの有効性については、エビデンスに矛盾がある。

本レビューでは、食道、胃、小腸、大腸、膵臓、肝臓、および胆道の癌に対する、抗酸化サプリメントによる予防について評価した。本レビューでは20件のランダム化臨床試験を選択した。合計211,818例を、抗酸化サプリメント群(βカロテン、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、セレン)またはプラセボ群にランダムに割り付けた。試験の質は非常に良好であった。

適切なデザインで実施されたランダム化臨床試験によると、βカロテン、ビタミンA、ビタミンC、ビタミンE、もしくはそれらの併用が、消化器癌を予防する可能性を示す説得力のあるエビデンスはなかった。抗酸化サプリメント群に割り付けられた計95084例中2057例(2.2%)、およびプラセボ群に割り付けられた78935例中1548例(2.0%)が消化器癌を発症した。さらに、これらの抗酸化サプリメントは死亡率を増加させるとみられる。抗酸化サプリメント群に割り付けられた計122,501例中17114例(14.0%)、およびプラセボ群に割り付けられた78693例中8799例(11.2%)が死亡した。セレンの単独補充は消化器癌の予防効果をもつ可能性がある。しかし、この所見はデザインに不備のある試験によるものであり、適切なランダム化臨床試験を実施して確認する必要がある。

訳注

《実施組織》厚生労働省「「統合医療」に係る情報発信等推進事業」(eJIM:http://www.ejim.ncgg.go.jp/)[2018.2.3]
《注意》この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、eJIM事務局までご連絡ください。なお、2013年6月からコクラン・ライブラリーのNew review, Updated reviewとも日単位で更新されています。eJIMでは最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、タイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。 
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