Inhaled magnesium sulfate in the treatment of acute asthma

  • Conclusions changed
  • Review
  • Intervention

Authors


Abstract

Background

Asthma exacerbations can be frequent and range in severity from mild to life-threatening. The use of magnesium sulfate (MgSO₄) is one of numerous treatment options available during acute exacerbations. While the efficacy of intravenous MgSO₄ has been demonstrated, the role of inhaled MgSO₄ is less clear.

Objectives

To determine the efficacy and safety of inhaled MgSO₄ administered in acute asthma.

Specific aims: to quantify the effects of inhaled MgSO₄ I) in addition to combination treatment with inhaled β₂-agonist and ipratropium bromide; ii) in addition to inhaled β₂-agonist; and iii) in comparison to inhaled β₂-agonist.

Search methods

We identified randomised controlled trials (RCTs) from the Cochrane Airways Group register of trials and online trials registries in September 2017. We supplemented these with searches of the reference lists of published studies and by contact with trialists.

Selection criteria

RCTs including adults or children with acute asthma were eligible for inclusion in the review. We included studies if patients were treated with nebulised MgSO₄ alone or in combination with β₂-agonist or ipratropium bromide or both, and were compared with the same co-intervention alone or inactive control.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed trial selection, data extraction and risk of bias. We made efforts to collect missing data from authors. We present results, with their 95% confidence intervals (CIs), as mean differences (MDs) or standardised mean differences (SMDs) for pulmonary function, clinical severity scores and vital signs; and risk ratios (RRs) for hospital admission. We used risk differences (RDs) to analyse adverse events because events were rare.

Main results

Twenty-five trials (43 references) of varying methodological quality were eligible; they included 2907 randomised patients (2777 patients completed). Nine of the 25 included studies involved adults; four included adult and paediatric patients; eight studies enrolled paediatric patients; and in the remaining four studies the age of participants was not stated. The design, definitions, intervention and outcomes were different in all 25 studies; this heterogeneity made direct comparisons difficult. The quality of the evidence presented ranged from high to very low, with most outcomes graded as low or very low. This was largely due to concerns about the methodological quality of the included studies and imprecision in the pooled effect estimates.

Inhaled magnesium sulfate in addition to inhaled β-agonist and ipratropium

We included seven studies in this comparison. Although some individual studies reported improvement in lung function indices favouring the intervention group, results were inconsistent overall and the largest study reporting this outcome found no between-group difference at 60 minutes (MD −0.3 % predicted peak expiratory flow rate (PEFR), 95% CI −2.71% to 2.11%). Admissions to hospital at initial presentation may be reduced by the addition of inhaled magnesium sulfate (RR 0.95, 95% CI 0.91 to 1.00; participants = 1308; studies = 4; I² = 52%) but no difference was detected for re-admissions or escalation of care to ITU/HDU. Serious adverse events during admission were rare. There was no difference between groups for all adverse events during admission (RD 0.01, 95% CI −0.03 to 0.05; participants = 1197; studies = 2).

Inhaled magnesium sulfate in addition to inhaled β-agonist

We included 13 studies in this comparison. Although some individual studies reported improvement in lung function indices favouring the intervention group, none of the pooled results showed a conclusive benefit as measured by FEV1 or PEFR. Pooled results for hospital admission showed a point estimate that favoured the combination of MgSO₄ and β₂-agonist, but the confidence interval includes the possibility of admissions increasing in the intervention group (RR 0.78, 95% CI 0.52 to 1.15; participants = 375; studies = 6; I² = 0%). There were no serious adverse events reported by any of the included studies and no between-group difference for all adverse events (RD −0.01, 95% CI −0.05 to 0.03; participants = 694; studies = 5).

Inhaled magnesium sulfate versus inhaled β-agonist

We included four studies in this comparison. The evidence for the efficacy of β₂-agonists in acute asthma is well-established and therefore this could be considered a historical comparison. Two studies reported a benefit of β₂-agonist over MgSO₄ alone for PEFR and two studies reported no difference; we did not pool these results. Admissions to hospital were only reported by one small study and events were rare, leading to an uncertain result. No serious adverse events were reported in any of the studies in this comparison; one small study reported mild to moderate adverse events but the result is imprecise.

Authors' conclusions

Treatment with nebulised MgSO₄ may result in modest additional benefits for lung function and hospital admission when added to inhaled β₂-agonists and ipratropium bromide, but our confidence in the evidence is low and there remains substantial uncertainty. The recent large, well-designed trials have generally not demonstrated clinically important benefits. Nebulised MgSO₄ does not appear to be associated with an increase in serious adverse events. Individual studies suggest that those with more severe attacks and attacks of shorter duration may experience a greater benefit but further research into subgroups is warranted.

Despite including 24 trials in this review update we were unable to pool data for all outcomes of interest and this has limited the strength of the conclusions reached. A core outcomes set for studies in acute asthma is needed. This is particularly important in paediatric studies where measuring lung function at the time of an exacerbation may not be possible. Placebo-controlled trials in patients not responding to standard maximal treatment, including inhaled β₂-agonists and ipratropium bromide and systemic steroids, may help establish if nebulised MgSO₄ has a role in acute asthma. However, the accumulating evidence suggests that a substantial benefit may be unlikely.

Resumen

Sulfato de magnesio inhalado en el tratamiento del asma aguda

Antecedentes

Las exacerbaciones del asma pueden ser frecuentes y variar en gravedad, desde leves hasta potencialmente mortales. La administración de sulfato de magnesio (MgSO₄) es una de las numerosas opciones de tratamiento disponibles durante las exacerbaciones agudas. Si bien se demostró la eficacia del MgSO₄ intravenoso, no queda tan claro cuál es la función del MgSO₄ inhalado.

Objetivos

Determinar la eficacia y la seguridad del MgSO₄ inhalado administrado en el asma aguda.

Objetivos específicos: cuantificar los efectos del MgSO₄ inhalado I) además del tratamiento combinado con agonistas β₂ y bromuro de ipratropio; ii) además de los agonistas β₂ inhalados; y iii) en comparación con los agonistas β₂ inhalados.

Métodos de búsqueda

Se identificaron ensayos controlados aleatorios (ECA) del registro de ensayos del Grupo Cochrane de Vías Respiratorias (Cochrane Airways Group register of trials) y en registros de ensayos en línea en septiembre de 2017. Se complementó con búsquedas en las listas de referencias de estudios publicados y mediante contacto con los autores de ensayos.

Criterios de selección

Se consideraron aptos para la inclusión los ECA que incluyeron a adultos o niños con asma aguda. Se incluyeron los estudios si los pacientes se trataron con MgSO₄ nebulizado solo o combinado con agonistas β₂ o bromuro de ipratropio, o ambos; y se compararon con la misma cointervención sola o con control inactivo.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión evaluaron de forma independiente la selección de los ensayos, la extracción de datos y el riesgo de sesgo. Se realizaron esfuerzos para recopilar datos faltantes de los autores. Los resultados se presentan con los correspondientes intervalos de confianza del 95%, como diferencias de medias (DM) o diferencias de medias estandarizadas (DME) de la función pulmonar, puntuaciones de gravedad clínica y constantes vitales; y cocientes de riesgos (CR) para el ingreso al hospital. Se utilizaron las diferencias de riesgos (DR) para analizar los eventos adversos porque los eventos fueron poco frecuentes.

Resultados principales

Fueron elegibles 25 ensayos (43 referencias) de calidad metodológica variable; incluyeron a 2907 pacientes asignados al azar (2777 pacientes completaron el tratamiento). Nueve de los 25 estudios incluidos involucraron adultos; cuatro incluyeron pacientes adultos y pediátricos; ocho estudios incluyeron pacientes pediátricos; y en los otros cuatro estudios no se informó la edad de los participantes. El diseño, las definiciones, la intervención y los resultados fueron diferentes en los 25 estudios; esta heterogeneidad dificultó las comparaciones directas. La calidad de la evidencia presentada varió de alta a muy baja, y la mayoría de los resultados obtuvieron una calificación de baja o muy baja. Esto se debió principalmente a dudas sobre la calidad metodológica de los estudios incluidos e imprecisión en las estimaciones agrupadas del efecto.

Se incluyeron siete estudios en esta comparación. Si bien algunos estudios individuales informaron una mejoría en los índices de la función pulmonar a favor del grupo de intervención, en general los resultados no fueron uniformes y el estudio más amplio que informó este resultado no halló diferencias entre los grupos a los 60 minutos (DM −0,3% de la tasa de flujo espiratorio máximo (TFEM), IC del 95%: −2,71% a 2,11%). Los ingresos al hospital durante la presentación inicial podría disminuir por la incorporación de sulfato de magnesio inhalado (CR 0,95; IC del 95%: 0,91 a 1,00; participantes = 1308; estudios = 4; I² = 52%), aunque no se detectaron diferencias para los reingresos ni la intensificación de la atención en la UCI/unidad de cuidados intermedios. Los eventos adversos graves durante el ingreso fueron poco frecuentes. No hubo diferencias entre los grupos para todos los eventos adversos durante el ingreso (DR 0,01, IC del 95%: −0,03 a 0,05; participantes = 1197; estudios = 2).

Se incluyeron 13 estudios en esta comparación. Si bien algunos estudios individuales informaron una mejoría en los índices de la función pulmonar a favor del grupo de intervención, ninguno de los resultados agrupados reveló un beneficio definitivo según la medición del VEF1 o de la TFEM. Los resultados agrupados para el ingreso al hospital informaron una estimación puntual que favoreció la combinación de MgSO₄ y agonistas β₂, aunque el intervalo de confianza incluye la posibilidad de mayores ingresos en el grupo de intervención (CR 0,78, IC del 95%: 0,52 a 1,15; participantes = 375; estudios = 6; I² = 0%). No se informaron eventos adversos graves en ninguno de los estudios incluidos ni diferencias entre los grupos para todos los eventos adversos (DR −0,01; IC del 95%: −0,05 a 0,03; participantes = 694; estudios = 5).

Se incluyeron cuatro estudios en esta comparación. La evidencia de la eficacia de los agonistas β₂ en el asma aguda está bien establecida y, por lo tanto, podría considerarse una comparación histórica. Dos estudios informaron un beneficio de los agonistas β₂ respecto del MgSO₄ solo para la TFEM y dos estudios no informaron diferencias; no se agruparon estos resultados. Solo un estudio pequeño informó el ingreso al hospital y los eventos fueron poco frecuentes, lo que produjo un resultado incierto. No se informaron eventos adversos graves en ninguno de los estudios en esta comparación; un estudio pequeño informó eventos adversos leves a moderados, aunque el resultado es impreciso.

Conclusiones de los autores

El tratamiento con MgSO₄ nebulizado podría tener beneficios adicionales modestos para la función pulmonar y el ingreso al hospital cuando se agregan a los agonistas β₂ inhalados y al bromuro de ipratropio, pero nuestra confianza en la evidencia es baja y sigue habiendo una incertidumbre significativa. Los recientes ensayos amplios y bien diseñados en general no demostraron beneficios de importancia clínica. Al parecer, el MgSO₄ nebulizado no se asocia con un aumento en los eventos adversos graves. Los estudios individuales sugieren que quienes padecen crisis más graves y de duración más corta podrían presentar un beneficio mayor, aunque se justifica la realización de investigaciones adicionales centradas en los subgrupos.

A pesar de que esta actualización de la revisión incluye 24 ensayos, no fue posible agrupar datos de todos los resultados de interés y esto último restringió la solidez de las conclusiones obtenidas. Se necesita un conjunto de resultados fundamentales sobre el asma aguda. Esto resulta especialmente importante en los estudios pediátricos donde tal vez no sea posible medir la función pulmonar en el momento de una exacerbación. Los ensayos controlados con placebo en pacientes que no responden al tratamiento con los máximos estándares, incluidos los agonistas β₂ inhalados, el bromuro de ipratropio y los corticoides, podrían ayudar a determinar si el MgSO₄ nebulizado cumple alguna función en el asma aguda. Sin embargo, la evidencia acumulada sugiere que es poco probable que haya un beneficio importante.

Plain language summary

Is inhaled magnesium sulfate a safe and effective treatment for people with asthma attacks?

Background

Asthma attacks are common in adults and children. People having an attack may need to be treated in a hospital emergency department (A&E). Even with the best treatment, some people need to be admitted to hospital or even into the intensive care unit. Some guidelines suggest that giving magnesium sulfate, either by injection or inhaled straight into the lungs, may be beneficial. In this review we focused on inhaled (or 'nebulised') magnesium sulfate. We were particularly interested in finding out the effects of magnesium sulfate on lung function (breathing tests), severity scores and hospital admissions. We also wanted to know if it was safe.

Study characteristics

We looked for studies in adults and children attending the emergency department with an asthma attack. We included studies which compared giving inhaled magnesium sulfate, plus standard treatment, with standard treatment alone. We also included studies that compared inhaled magnesium sulfate directly with standard treatment. We included studies carried out anywhere in the world, at any time and written in any language.

Key results

We found 25 studies in total, which included nearly 3000 people with asthma attacks. This latest update of the review includes several large trials that were carried out to a very high standard. We found that adding inhaled magnesium sulfate to standard treatments may result in small benefits in terms of lung function, hospital admission and severity scores, but we are uncertain about these findings. This is because many of the studies were carried out in different ways and measured different outcomes at different times so it was quite hard to combine the results from individual studies. Inhaled magnesium sulfate did not seem to cause any serious side effects in the studies we found. We did not find evidence that using inhaled magnesium sulfate instead of standard treatment is beneficial.

Quality of the evidence

We used a scoring system to rate how confident we are in the findings presented. Our scores ranged from high confidence to very low confidence, but most outcomes we rated as low or very low. This is because we had concerns about the way in which some of the studies were carried out: for example, it was perhaps not clear how people were chosen for the two different treatment groups in the study; or it was unclear whether the patients or people running the trial knew who was getting which treatment. Another factor that reduced our confidence was uncertainty about the combined results: for example in some cases we could not tell whether magnesium sulfate was better, worse or the same.

Key message

There is some limited evidence that inhaled magnesium sulfate may have a small benefit for people having asthma attacks when added to standard treatment. However, the most recent, high-quality trials did not generally show important benefits. Also, we cannot be sure if some groups may benefit more than other, for example those having more severe attacks.

Resumen en términos sencillos

El sulfato de magnesio inhalado, ¿es un tratamiento seguro y efectivo para los pacientes con crisis asmáticas?

Antecedentes

Las crisis asmáticas son comunes en adultos y niños. Los pacientes que presentan una crisis podrían requerir atención en el servicio de urgencias del hospital (A&E). Incluso con el mejor tratamiento, algunos pacientes deben ser ingresados en el hospital o incluso en la unidad de cuidados intensivos. Algunas guías indican que administrar sulfato de magnesio podría ser beneficioso, ya sea por vía inyectable o inhalado directamente hacia los pulmones. Esta revisión se centró en el sulfato de magnesio inhalado (o "nebulizado"). Se tuvo especial interés en averiguar cuáles son los efectos del sulfato de magnesio en la función pulmonar (pruebas de respiración), las puntuaciones de gravedad y los ingresos al hospital. Otro objetivo fue averiguar si era seguro.

Características de los estudios

Se buscaron estudios en adultos y niños que acudieron al servicio de urgencias con una crisis asmática. Se incluyeron estudios que compararon la administración de sulfato de magnesio inhalado más tratamiento habitual frente al tratamiento habitual solo. También se incluyeron estudios que compararon el sulfato de magnesio inhalado directamente frente al tratamiento habitual. Se incluyeron estudios realizados en cualquier lugar del mundo, en cualquier momento y escritos en cualquier idioma.

Resultados clave

Se hallaron 25 estudios en total, que incluyeron aproximadamente a 3000 pacientes con crisis asmáticas. Esta última actualización de la revisión incluye varios ensayos amplios que se realizaron con un estándar muy alto. Se halló que agregar sulfato de magnesio inhalado a los tratamientos habituales podría ocasionar pequeños beneficios con relación a la función pulmonar, el ingreso al hospital y las puntuaciones de la gravedad; aunque se tiene incertidumbre acerca de estos resultados. Esto se debe a que se realizaron muchos estudios de diferentes maneras y se midieron diferentes resultados en distintos momentos, por lo tanto resultó bastante difícil combinar los resultados de los estudios individuales. El sulfato de magnesio inhalado no parece causar ningún efecto secundario grave en los estudios que encontramos. No se halló evidencia que demuestre que el uso del sulfato de magnesio inhalado en lugar del tratamiento habitual sea beneficioso.

Calidad de la evidencia

Se utilizó un sistema de puntuación para calificar nuestro grado de confianza en los hallazgos presentados. Las puntuaciones variaron de confianza alta a confianza baja, pero la mayoría de los resultados se calificaron como de confianza baja o muy baja. Esto se debe a hubo dudas acerca de la manera en que se realizaron algunos estudios: por ejemplo, tal vez no quedó claro cómo se eligió a los pacientes para los dos grupos de tratamiento diferentes del estudio; o bien, no quedó claro si los pacientes o las personas que realizaron el ensayo sabían quién recibía cuál tratamiento. Otro factor que redujo nuestra confianza fue la incertidumbre acerca de los resultados combinados: por ejemplo, en ciertos casos no se pudo establecer si el sulfato de magnesio fue mejor, igual o peor.

Mensaje clave

Existe escasa evidencia de que el sulfato de magnesio inhalado tenga algún beneficio para los pacientes que presentan crisis asmáticas cuando se agrega al tratamiento habitual. Sin embargo, los ensayos más recientes y de alta calidad en general no revelaron beneficios importantes. Además, no se tiene certeza si algunos grupos podrían beneficiarse más con relación a otros; por ejemplo, quienes presentan crisis más graves.

Notas de traducción

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