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Bisphosphonates and other bone agents for breast cancer

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  • Intervention

Authors

  • Brent O'Carrigan,

    1. Chris O'Brien Lifehouse, Medical Oncology, Sydney, NSW, Australia
    2. The University of Sydney, Camperdown, Australia
  • Matthew HF Wong,

    1. Gosford Hospital, Department of Medical Oncology, Gosford, New South Wales, Australia
  • Melina L Willson,

    1. NHMRC Clinical Trials Centre, The University of Sydney, Systematic Reviews and Health Technology Assessments, Sydney, NSW, Australia
  • Martin R Stockler,

    1. The University of Sydney, NHMRC Clinical Trials Centre and Sydney Cancer Centre, Camperdown, NSW, Australia
  • Nick Pavlakis,

    1. Royal North Shore Hospital, Department of Medical Oncology, St Leonards, New South Wales, Australia
  • Annabel Goodwin

    Corresponding author
    1. The University of Sydney, Concord Repatriation General Hospital, Concord Clinical School, Concord, NSW, Australia
    2. Concord Repatriation General Hospital, Medical Oncology Department, Concord, Australia
    3. Sydney Local Health District and South Western Sydney Local Health District, Cancer Genetics Department, Sydney, Australia

Abstract

Background

Bone is the most common site of metastatic disease associated with breast cancer (BC). Bisphosphonates inhibit osteoclast-mediated bone resorption, and novel targeted therapies such as denosumab inhibit other key bone metabolism pathways. We have studied these agents in both early breast cancer and advanced breast cancer settings. This is an update of the review originally published in 2002 and subsequently updated in 2005 and 2012.

Objectives

To assess the effects of bisphosphonates and other bone agents in addition to anti-cancer treatment: (i) in women with early breast cancer (EBC); (ii) in women with advanced breast cancer without bone metastases (ABC); and (iii) in women with metastatic breast cancer and bone metastases (BCBM).

Search methods

In this review update, we searched Cochrane Breast Cancer's Specialised Register, CENTRAL, MEDLINE, Embase, the World Health Organization's International Clinical Trials Registry Platform (WHO ICTRP) and ClinicalTrials.gov on 19 September 2016.

Selection criteria

We included randomised controlled trials (RCTs) comparing: (a) one treatment with a bisphosphonate/bone-acting agent with the same treatment without a bisphosphonate/bone-acting agent; (b) treatment with one bisphosphonate versus treatment with a different bisphosphonate; (c) treatment with a bisphosphonate versus another bone-acting agent of a different mechanism of action (e.g. denosumab); and (d) immediate treatment with a bisphosphonate/bone-acting agent versus delayed treatment of the same bisphosphonate/bone-acting agent.

Data collection and analysis

Two review authors independently extracted data, and assessed risk of bias and quality of the evidence. The primary outcome measure was bone metastases for EBC and ABC, and a skeletal-related event (SRE) for BCBM. We derived risk ratios (RRs) for dichotomous outcomes and the meta-analyses used random-effects models. Secondary outcomes included overall survival and disease-free survival for EBC; we derived hazard ratios (HRs) for these time-to-event outcomes where possible. We collected toxicity and quality-of-life information. GRADE was used to assess the quality of evidence for the most important outcomes in each treatment setting.

Main results

We included 44 RCTs involving 37,302 women.

In women with EBC, bisphosphonates were associated with a reduced risk of bone metastases compared to placebo/no bisphosphonate (RR 0.86, 95% confidence interval (CI) 0.75 to 0.99; P = 0.03, 11 studies; 15,005 women; moderate-quality evidence with no significant heterogeneity). Bisphosphonates provided an overall survival benefit with time-to-event data (HR 0.91, 95% CI 0.83 to 0.99; P = 0.04; 9 studies; 13,949 women; high-quality evidence with evidence of heterogeneity). Subgroup analysis by menopausal status showed a survival benefit from bisphosphonates in postmenopausal women (HR 0.77, 95% CI 0.66 to 0.90; P = 0.001; 4 studies; 6048 women; high-quality evidence with no evidence of heterogeneity) but no survival benefit for premenopausal women (HR 1.03, 95% CI 0.86 to 1.22; P = 0.78; 2 studies; 3501 women; high-quality evidence with no heterogeneity). There was evidence of no effect of bisphosphonates on disease-free survival (HR 0.94, 95% 0.87 to 1.02; P = 0.13; 7 studies; 12,578 women; high-quality evidence with significant heterogeneity present) however subgroup analyses showed a disease-free survival benefit from bisphosphonates in postmenopausal women only (HR 0.82, 95% CI 0.74 to 0.91; P < 0.001; 7 studies; 8314 women; high-quality evidence with no heterogeneity). Bisphosphonates did not significantly reduce the incidence of fractures when compared to placebo/no bisphosphonates (RR 0.77, 95% CI 0.54 to 1.08, P = 0.13, 6 studies, 7602 women; moderate-quality evidence due to wide confidence intervals). We await mature overall survival and disease-free survival results for denosumab trials.

In women with ABC without clinically evident bone metastases, there was no evidence of an effect of bisphosphonates on bone metastases (RR 0.96, 95% CI 0.65 to 1.43; P = 0.86; 3 studies; 330 women; moderate-quality evidence with no heterogeneity) or overall survival (RR 0.89, 95% CI 0.73 to 1.09; P = 0.28; 3 studies; 330 women; high-quality evidence with no heterogeneity) compared to placebo/no bisphosphonates however the confidence intervals were wide. One study reported a trend towards an extended period of time without a SRE with bisphosphonate compared to placebo (low-quality evidence). One study reported quality of life and there was no apparent difference in scores between bisphosphonate and placebo (moderate-quality evidence).

In women with BCBM, bisphosphonates reduced the SRE risk by 14% (RR 0.86, 95% CI 0.78 to 0.95; P = 0.003; 9 studies; 2810 women; high-quality evidence with evidence of heterogeneity) compared with placebo/no bisphosphonates. This benefit persisted when administering either intravenous or oral bisphosphonates versus placebo. Bisphosphonates delayed the median time to a SRE with a median ratio of 1.43 (95% CI 1.29 to 1.58; P < 0.00001; 9 studies; 2891 women; high-quality evidence with no heterogeneity) and reduced bone pain (in 6 out of 11 studies; moderate-quality evidence) compared to placebo/no bisphosphonate. Treatment with bisphosphonates did not appear to affect overall survival (RR 1.01, 95% CI 0.91 to 1.11; P = 0.85; 7 studies; 1935 women; moderate-quality evidence with significant heterogeneity). Quality-of-life scores were slightly better with bisphosphonates than placebo at comparable time points (in three out of five studies; moderate-quality evidence) however scores decreased during the course of the studies. Denosumab reduced the risk of developing a SRE compared with bisphosphonates by 22% (RR 0.78, 0.72 to 0.85; P < 0.001; 3 studies, 2345 women). One study reported data on overall survival and observed no difference in survival between denosumab and bisphosphonate.

Reported toxicities across all settings were generally mild. Osteonecrosis of the jaw was rare, occurring less than 0.5% in the adjuvant setting (high-quality evidence).

Authors' conclusions

For women with EBC, bisphosphonates reduce the risk of bone metastases and provide an overall survival benefit compared to placebo or no bisphosphonates. There is preliminary evidence suggestive that bisphosphonates provide an overall survival and disease-free survival benefit in postmenopausal women only when compared to placebo or no bisphosphonate. This was not a planned subgroup for these early trials, and we await the completion of new large clinical trials assessing benefit for postmenopausal women. For women with BCBM, bisphosphonates reduce the risk of developing SREs, delay the median time to an SRE, and appear to reduce bone pain compared to placebo or no bisphosphonate.

アブストラクト

乳癌に対するビスホスホネート製剤およびその他骨病変治療薬

背景

骨は乳癌(BC)に伴う転移病変が最も多くみられる部位である。ビスホスホネート製剤は破骨細胞による骨吸収を阻害し、またデノスマブ など新たな標的治療薬はその他の重要な骨代謝経路を阻害する。これらの薬剤を、早期乳癌 と進行乳癌の両方において検討した。本稿は、初めに2002年に発表され、その後2005年および2012年に更新されたレビューの最新版である。

目的

抗がん治療に追加するビスホスホネート製剤とその他の骨病変治療薬の効果を以下の患者を対象として評価すること。(i)早期乳癌(EBC)の女性、(ii) 骨転移を有さない進行乳癌(ABC)の女性、iii)骨転移を有する乳癌(BCBM)の女性。

検索戦略

本レビュー最新版では、Cochrane Breast Cancer's Specialised Register、CENTRAL、MEDLINE、Embase、世界保健機構国際臨床試験登録プラットフォーム(World Health Organization's International Clinical Trials Registry Platform 、WHO ICTRP)、ClinicalTrials.govを2016年9月19日に検索した。

選択基準

以下を比較するランダム化比較試験(RCT)を選択した。(a)ある治療にビスホスホネート製剤/骨作用薬を併用する場合と、それと同一治療にビスホスホネート製剤/骨作用薬を併用しない場合との比較、(b)ビスホスホネート製剤1剤による治療とそれとは異なるビスホスホネート製剤による治療との比較、(c)ビスホスホネート製剤による治療と、作用機序が異なる別の骨作用薬(例:デノスマブ)による治療との比較、(d)ビスホスネート製剤/骨作用薬による早期治療とそれと同一のビスホスネート製剤/骨作用薬による遅延治療との比較。

データ収集と分析

レビュー著者2名が独立してデータを抽出し、バイアスリスクおよびエビデンスの質を評価した。主要評価項目は、EBCおよびABCにおいては骨転移、BCBMにおいては骨関連イベント(SRE)であった。2値アウトカムについてリスク比(RR)を示し、メタ解析ではランダム効果モデルを用いた。副次評価項目として、EBCでの全生存期間および無病生存期間があった。可能な場合、このようなtime-to-event(何らかのイベント発生までの期間)アウトカムについてはハザード比(HR)を示した。毒性情報およびQOL情報を収集した。各治療での最も重要なアウトカムについてエビデンスの質を評価するためにGRADEシステムを用いた。

主な結果

37,302例の患者を含むRCT44件を選択した。

EBC患者において、ビスホスホネート製剤はプラセボまたはビスホスホネート製剤無投与と比較して骨転移のリスクを低下させた[RR 0.86、95%信頼区間(CI)0.75~0.99、P=0.03、11試験、患者数15,005例、エビデンスの質は中等度で有意な異質性はなかった)。ビスホスホネート製剤は、time-to-eventデータにより延命効果を示した(HR 0.91、95%CI 0.83~0.99、P = 0.04、9試験、患者数13,949例、エビデンスの質は高く、異質性のエビデンスが認められた)。閉経状態別のサブグループ解析により、閉経後の患者で延命効果が示された(HR 0.77、95%CI 0.66 ~0.90、P =0.001、4試験、患者数6,048例、エビデンスの質は高く、異質性のエビデンスはなかった)が、閉経前患者では延命効果は示されなかった(HR 1.03、95%CI 0.86~1.22、P=0.78、2試験、患者数3,501例、エビデンスの質は高く、異質性はなかった)。無病生存期間に対するビスホスホネート製剤の効果はないというエビデンスが示された(HR 0.94、95%CI 0.87~1.02、P=0.13、7試験、患者数12,578例、エビデンスの質は高く、有意な異質性が認められた)が、サブグループ解析により、ビスホスホネート製剤の無病生存期間延長が閉経後の患者のみで示された(HR 0.82、95%CI 0.74~0.91、P<0.001、7試験、患者数8,314 例、エビデンスの質は高く、異質性はなかった)。ビスホスホネート製剤は、プラセボまたはビスホスホネート製剤無投与と比較して骨折の発症を有意に抑制しなかった(RR 0.77、95%CI 0.54~1.08、P=0.13、6試験、患者数7,602例、信頼区間の幅が広いため、エビデンスの質は中等度)。デノスマブを用いた試験の全生存期間や無病生存期間の最終結果が待たれる。

臨床的に明らかな骨転移を有さないABC患者において、ビスホスホネート製剤はプラセボまたはビスホスホネート製剤無投与と比較して骨転移に対する効果のエビデンスもなく(RR 0.96、95% CI 0.65~1.43、P=0.86、3試験、患者数330例、エビデンスの質は中等度で異質性はなかった)、全生存期間に対する効果のエビデンスもなかった(RR 0.89、95% CI 0.73~1.09、P=0.28、3試験、患者数330例、エビデンスの質は高く、異質性はなかった)が、信頼区間の幅が広かった。ある試験では、ビスホスホネート製剤によりプラセボと比較してSRE発生までの期間が延長する傾向が報告された(エビデンスの質は低い)。また別の試験では、QOLについての報告があり、ビスホスホネート製剤とプラセボとでスコアには明らかな差はなかった(エビデンスの質は中等度)。

BCBM患者において、ビスホスホネート製剤はプラセボ/ビスホスホネート製剤無投与と比較してSREリスクを14%低下させた(RR 0.86、95%CI 0.78~0.95、P=0.003、9試験、患者数2,810例、エビデンスの質は高く、異質性が明らかに認められた)。ビスホスホネート製剤の静脈内投与または経口投与のいずれにおいても、この利益はプラセボ投与と比較して認められた。ビスホスホネート製剤は、プラセボ/ビスホスホネート製剤無投与と比較してSRE発生までの期間(中央値)を延長させ(中央値1.43倍、95%CI 1.29~1.58、P <0.00001、9試験、患者数2,891例、エビデンスの質は高く、異質性はなかった)、骨痛を抑制した(11試験中6件、エビデンスの質は中等度)。ビスホスホネート製剤による治療はBCBM患者の生存に影響を与えないようであった(RR 1.01、95%CI 0.91~1.11、P=0.85、7試験、患者数1,935例、エビデンスの質は中等度で有意な異質性があった)。ビスホスホネート製剤ではプラセボと比較してQOLスコアはわずかに良好であった(5試験中3件、エビデンスの質は中等度)が、試験期間中にスコアは低下した。デノスマブはビスホスホネート製剤と比較してSREの発現リスクを22%低下させた(RR 0.78、95%CI 0.72~0.85、P<0.001、3試験、患者数2,345例)。ある試験では全生存期間に関するデータが報告されており、デノスマブとビスホスホネート製剤との間に差は認められなかった。

全体として報告された毒性は概して軽度であった。顎骨壊死はまれで、術後療法において発症率は0.5%未満であった(エビデンスの質は高い)。

著者の結論

EBC患者については、ビスホスホネート製剤はプラセボまたはビスホスホネート製剤無投与と比較して骨転移リスクを低下させ、全生存期間を延長させた。閉経後の患者のみにおいて、ビスホスホネート製剤はプラセボまたはビスホスホネート製剤無投与と比較して全生存期間および無病生存期間を延長させることを示唆する予備的なエビデンスはある。これはこうした 初期の試験で最初に計画されたサブグループではないため、閉経後の女性に対する利益を評価する新たな大規模臨床試験の完了が待たれる。BCBM患者については、ビスホスホネート製剤はプラセボまたはビスホスホネート製剤無投与と比較してSREの発現リスクを低下させ、SRE発生までの期間(中央値)を延長し、さらに骨痛を抑制するようである。

摘要

双磷酸盐类及其他骨质用药用于乳腺癌的治疗

研究背景

骨是乳腺癌(BC)相关的转移性疾病中最常见的部位。双磷酸盐类药物抑制破骨细胞介导的骨质吸收,而新的靶向治疗方法,如狄诺赛麦抑制其他关键的骨代谢途径。我们已经在早期乳腺癌和晚期乳腺癌两种设定下研究了这些药物。这是一份最初发表于2002年综述的更新,并随后在2005年和2012更新过两次。

研究目的

为了评估双磷酸盐类药物和其他骨质药物附加抗癌治疗效果,选择以下人群:(i)患有早期乳腺癌(EBC)的妇女;(ii)患有无骨转移的晚期乳腺癌(ABC)的妇女;以及(iii)患有骨转移性乳腺癌(BCBM)的妇女。

检索策略

在此综述更新中,我们检索了Cochrane的乳腺癌专业注册库(Cochrane Breast Cancer's Specialised Register),CENTRAL,MEDLINE,Embase,世界卫生组织的国际临床试验注册平台(WHO ICTRP)和ClinicalTrials.gov,检索日期为2016年9月19日。

标准/纳入排除标准

我们纳入了随机对照试验组(RCTs)进行以下比较:(a)一个使用双磷酸盐类药物/骨作用药物的治疗组与没有使用双磷酸盐类药物/骨作用药物而其他措施相同的治疗组相比较;(b)使用不同类型的双磷酸盐类药物治疗组间相比较;(c)一个使用双磷酸盐类药物的治疗组与使用另一种不同作用机制的骨作用药物的治疗组相比较(如狄诺赛麦);以及(d)立即使用双磷酸盐类药物/骨作用药物的治疗组与较晚使用同样药物的治疗组相比较。

数据收集与分析

两位综述作者独立提取数据,并评估偏倚风险和证据的质量。主要结局指标为早期乳腺癌和晚期乳腺癌的骨转移,以及骨转移性乳腺癌引发的骨骼相关问题(SRE)。我们对二分类变量基于风险率(RRs)进行数据分析,meta分析使用的是随机效应模型。次要结局包括早期乳腺癌的总生存期和无病生存期;在允许的范围内,我们得出了这些时间事件结局的危险比(HRs)。我们收集了毒性和生活质量的信息。GRADE评分用来评估每个治疗环境中最重要的结局的证据质量。

主要结果

我们纳入了44组随机对照试验,涉及37302位妇女。

在患有早期乳腺癌的妇女当中,双磷酸盐类药物组相对于安慰剂组/非双磷酸盐类药物组其癌症的骨转移风险降低(RR 0.86,95%置信区间(CI) 0.75到0.99;P = 0.03,11项研究;涉及15005位妇女;中等质量证据,没有显著的异质性)。双磷酸盐类药物在时间事件数据中显示出了一个总生存期方面的优势(HR 0.91,95% CI 0.83到0.99;P = 0.04;9项研究;13949名妇女参与;有异质性的高质量证据)。对妇女绝经状况进行亚组分析显示双磷酸盐类药物在绝经后的妇女中有总生存率优势(HR 0.77,95% CI 0.66到0.90;P = 0.001;4项研究;6048名妇女参与;没有异质性的高质量证据)但绝经前妇女没有显示出总生存率优势(HR 1.03,95% CI 0.86到1.22;P = 0.78;2项研究;3501名妇女参与;无异质性的高质量证据)。有证据表明双磷酸盐类药物对无病生存期没有影响(HR 0.94,95% 0.87到1.02,P = 0.13;7项研究;12578名妇女参与;存在显著异质性的高质量证据)然而亚组分析显示,双磷酸盐类药物仅在绝经后妇女中有无病生存期优势(HR 0.82,95% CI 0.74到0.91;P < 0.001;7项研究;8314名妇女参与;无异质性的高质量证据)。双磷酸盐类药物治疗组相较安慰剂组/非双磷酸盐类药物组没有显著减少骨折的发生率(RR 0.77,95% CI 0.54到1.08,P = 0.13,6项研究,7602名妇女参与;中等质量的证据,因为较宽的置信区间)。我们期待更成熟的研究关于狄诺赛麦总生存率和无病生存率结果的试验。

在患有晚期乳腺癌却没有明显临床骨转移的妇女中,虽然可信区间较宽,但与安慰剂组/非双磷酸盐类药物治疗组相比,尚没有证据表明双磷酸盐类药物治疗对癌症骨转移(RR 0.96,95% CI 0.65到1.43;P = 0.86;3项研究;330名妇女参与;;没有异质性的中等质量证据)或总生存率(RR 0.89,95% CI 0.73到1.09;P = 0.28;3项研究;330名妇女参与;没有异质性的高质量证据)有影响。一项研究报告称,与安慰剂组相比,双磷酸盐类药物治疗组显示出更长时间没有骨骼相关问题的趋势(低质量证据)。一项研究报告称,在生活质量评分方面,双磷酸盐类药物组和安慰剂组没有明显的差异(中等质量证据)。

在患有乳腺癌骨转移的妇女中,双磷酸盐类药物与安慰剂组/非双磷酸盐类药物组相比,减少了14%的骨骼相关问题(RR 0.86,95% CI 0.78到0.95;P = 0.003;9项研究;2810名妇女参与;具有异质性的高质量证据)。相比安慰剂组,无论是静脉注射或者口服,双磷酸盐类药物均有优势。与安慰剂组/非双磷酸盐药物组相比,双磷酸盐类药物将骨骼相关问题发生的中位时间延缓了1.43个中数比(median ratio)(95% CI 1.29到1.58;P < 0.00001;9项研究;2891名妇女参与;无异质性的高质量证据)同时减少骨疼痛(在11项研究中有6项;中等质量的证据)。双磷酸盐类药物的治疗似乎没有影响总生存率(RR 1.01,95% CI 0.91到1.11;P = 0.85;7项研究;1935名妇女参与;具有显著异质性的中等质量证据)。在可比较的时间点内,双磷酸盐类药物治疗组的生活质量评分比安慰剂组略好(在五研究中的三项;中等质量的证据)然而,其分数随着研究的进程而降低了。与双磷酸盐类药物相比,狄诺赛麦使骨骼相关问题发展的风险降低了22%(RR 0.78,0.72到0.85;P < 0.001;3项研究,2345名妇女参与)。一项研究报道了关于总生存率的数据,发现狄诺赛麦和双磷酸盐类药物在存活率方面没有差异。

在所有的研究设定下,报道出的毒性一般是温和的。颌骨骨坏死是很少见的,在辅助设定中发生率小于0.5%(高质量的证据)。

作者结论

对于患有早期乳腺癌的女性,双磷酸盐类药物组与安慰剂组/非双磷酸盐类药物组相比,降低了骨转移的风险,并提高了总生存率。初步证据表明,双磷酸盐类药物治疗组仅在与安慰剂组或者非双磷酸盐类药物治疗组相比时,在绝经后妇女中提高了总生存率和无病生存期。这不是一个这些早期试验组中设计好的亚组,我们期待评估绝经后妇女益处的大型临床试验的完成。对于患有骨转移性乳腺癌的女性,双磷酸盐类药物治疗组较安慰剂组或者非双磷酸盐类药物治疗组,降低了骨骼相关问题发展的风险,推迟了骨骼相关问题形成的中位时间,同时似乎减少了骨疼痛。

Plain language summary

Bisphosphonates and denosumab for breast cancer

What is the issue?

Breast cancer may spread and recur in the bones. This may cause fractures, pain and high calcium in the bloodstream (known as complications).

Medicines for osteoporosis may prevent these complications and may help cure cancer by reducing cancer growth in the bone. These medicines are called 'bisphosphonates'. A newer type is called ‘denosumab’. Bisphosphonates or denosumab are given in addition to other cancer treatment medications. These may be given along with chemotherapy, endocrine therapy, or radiotherapy.

Study questions

The goal of bisphosphonates and denosumab differs based on the women's breast cancer status.

We asked three main questions:

1. For women with early breast cancer (EBC), can bisphosphonates or denosumab reduce the risk of the cancer spreading to the bone? Will adding this medicine to anticancer treatments allow women to live longer (improve survival)?

2. For women with advanced breast cancer which does not appear to involve the bone (ABC), can bisphosphonates reduce the risk of the cancer spreading to the bone and improve survival? Will bisphosphonates reduce complications and improve quality of life?

3. For women with metastatic breast cancer that has spread to the bone (BCBM), can bisphosphonates or denosumab reduce the risk of complication, and improve quality of life and survival?

Study Results

We found 44 studies involving 37,302 participants. We included studies published by September 2016.

Study results for women with early breast cancer (EBC)

For women with EBC, we included 17 studies with 26,129 participants. The women’s health was monitored for at least 12 months from the start of the study. Some studies monitored women for 10 years.

The studies tested different types of bisphosphonate drugs and denosumab, and different doses of these drugs. Some studies compared the drugs to no treatment. Some studies used oral medications. Other studies gave the medicine as an injection into a vein or under the skin.

Bisphosphonates probably lowered the risk of cancer spreading to the bone.

Bisphosphonates were found to improve survival, but the benefit in the whole group of women was small. Postmenopausal women had a benefit from bisphosphonates with improved survival and reduced risk of cancer returning. Premenopausal women did not have improved survival or reduced risk of the cancer returning. New studies that test bisphosphonates by the women's menopausal status are awaited.

We await the reporting of data on survival and other important outcomes from denosumab trials.

Study results for women with advanced breast cancer (ABC)

For women with ABC that had not spread to the bone, we included three studies enrolling 330 participants. All three studies compared oral bisphosphonates to no treatment.

Bisphosphonates did not reduce the risk of cancer spreading to the bone or improve survival. Very little information was available on complications and quality of life from only one study.

Study results for women with metastatic breast cancer that has spread to the bone (BCBM)

For women with BCBM, we included 24 studies enrolling 10,853 participants. Their health was monitored for at least 12 months. Some women were followed for 24 months. Most studies compared bisphosphonates to receiving no medication.

Bisphosphonates reduced complications (fractures and bone pain). Bisphosphonates did not appear to increase the length of time women survived. Quality of life scores were slightly better for women receiving bisphosphonates compared to similar women having no bisphosphonates.

Denosumab reduced the risk of complications compared to bisphosphonates in the three studies that collected these data. There was no benefit in survival from denosumab in the one study that collected data.

Side effects for women with all types of breast cancer

Side effects were uncommon and mild. There was a rare risk of damage to the jaw bone (“osteonecrosis of the jaw”).

Quality of the evidence

Overall, most of the evidence was moderate to high-quality. This means that we are fairly confident in the findings.

平易な要約

乳癌に対するビスホスホネート製剤およびデノスマブ

論点

乳癌では、骨転移による再発が認められる場合がある。これによって、骨折、疼痛、高カルシウム血症(合併症として知られる)が起こる可能性がある。

骨粗鬆症に対する薬剤には、こうした合併症を予防する可能性や、骨でのがん増殖を抑制することによってがんの治癒に寄与する可能性がある。このような薬剤は「ビスホスホネート製剤」と呼ばれる。新たなタイプの薬剤は「デノスマブ」と呼ばれる。ビスホスホネート製剤やデノスマブは、他のがん治療薬に追加して投与される。これらは化学療法、内分泌療法、放射線療法と共に用いられることがある。

研究の論点

ビスホスホネート製剤やデノスマブの目標は、患者の乳癌の状態によって異なる。

3つの主な論点を検討した。

1.早期乳癌(EBC)患者(EBC)では、ビスホスホネート製剤やデノスマブはがんが骨に転移するリスクを低下させることができるのか?この薬剤を抗がん治療に追加することによって、患者が長く生きられる(延命できる)のか?

2. 骨転移のない進行乳癌(ABC)患者では、ビスホスホネート製剤によってがんの骨転移を防ぎ、延命できるのか?ビスホスホネート製剤は合併症を抑制し、生活の質(QOL)を改善するのか?

3. 骨転移が認められる乳癌(BCBM)患者では、ビスホスホネート製剤やデノスマブによって合併症リスクを低下させ、QOLを改善して延命できるのか?

試験の結果

37,302例の患者を含む試験44件が見つかった。2016年9月までに発表された試験を選択した。

早期乳癌(EBC)患者についての試験結果

EBC患者については、試験17件(患者数26,129例)を選択した。患者の健康状態は試験開始から少なくとも12ヵ月間、モニタリングされていた。一部の試験では10年間患者をモニタリングしていた。

選択した試験では、さまざまなタイプのビスホスホネート製剤とデノスマブおよび各薬剤のさまざまな用量を検証した。薬剤投与と無治療とを比較した試験もあれば、経口薬剤を用いた試験もあった。また、静脈内注射や皮下注射として薬剤を投与した試験もあった。

ビスホスホネート製剤はおそらくがんの骨転移リスクを低下させた。

ビスホスホネート製剤は生存期間を延長したことがわかったが、患者全体での延命効果は小さかった。閉経後の女性では、ビスホスホネート製剤から延命効果が得られ、がん再発リスクが低下していた。閉経前の女性では、延命効果やがん再発リスクの低下は認められなかった。女性の閉経状態別にビスホスホネート製剤の有効性を検証する新たな研究が待たれる。

デノスマブの試験からの生存データやその他の重要な結果の報告も待たれる。

進行乳癌(ABC)患者についての試験結果

骨転移のないABC患者については、試験3件(患者数330例)を選択した。3件とも内服のビスホスホネート製剤を無治療と比較していた。

ビスホスホネート製剤により、がんの骨転移リスクの低下や生存期間延長は認められなかった。合併症やQOLに関するデータは試験1件のみからごくわずか得られたのみであった。

骨転移が認められる乳癌(BCBM)患者についての試験結果

BCBM患者については、試験24件(患者数10,853例)を選択した。患者の健康状態は少なくとも12ヵ月間モニタリングされていた。一部の患者は24ヵ月間追跡されていた。ほとんどの試験では、ビスホスホネート製剤を薬剤無投与と比較していた。

ビスホスホネート製剤により、合併症(骨折および骨痛)が減少した。ビスホスホネート製剤により、患者の生存期間が延長することはないようであった。ビスホスホネート製剤の投与を受けた患者は、同様の状態の患者でビスホスホネート製剤無投与の場合よりもQOLスコアがわずかに良好であった。

デノスマブはビスホスホネート製剤と比較し、合併症リスクを減少させることが、データを収集した3つの試験において示された。ひとつの試験によると、デノスマブによる延命効果はなかった。

全タイプの乳癌患者の副作用

副作用はまれで軽度であった。顎骨損傷(顎骨壊死)のリスクは非常に低かった。

エビデンスの質

全体として、ほとんどのエビデンスの質は中等度から高いものであった。これは、この知見にかなり確信をもてるという意味である。

訳注

《実施組織》一般社団法人 日本癌医療翻訳アソシエイツ(JAMT:ジャムティ)『海外癌医療情報リファレンス』(https://www.cancerit.jp/) 鈴木久美子 翻訳、尾崎由記範(虎の門病院、腫瘍内科・乳腺)監訳 [2018.01.19]《注意》この日本語訳は、臨床医、疫学研究者などによる翻訳のチェックを受けて公開していますが、訳語の間違いなどお気づきの点がございましたら、コクラン日本支部までご連絡ください。 なお、2013年6月からコクラン・ライブラリーのNew review、Updated reviewとも日単位で更新されています。最新版の日本語訳を掲載するよう努めておりますが、タイム・ラグが生じている場合もあります。ご利用に際しては、最新版(英語版)の内容をご確認ください。《CD003474》

Laienverständliche Zusammenfassung

Bisphosphonate und Denosumab bei Brustkrebs

Worum geht es?

Brustkrebs kann sich ausbreiten und im Knochen auftreten. Dies kann zu Knochenbrüchen, Schmerzen und einem hohen Calciumspiegel im Blut führen (bekannt als Komplikationen).

Medikamente gegen Osteoporose könnten diese Komplikationen verhindern und könnten dabei helfen, den Krebs zu heilen, indem sie das Krebswachstum im Knochen vermindern. Diese Medikamente nennt man 'Bisphosphonate'. Ein neueres Medikament ist 'Denosumab'. Bisphosphonate oder Denosumab werden zusätzlich zu anderen Medikamenten zur Krebsbehandlung gegeben. Diese werden möglicherweise zusammen mit Chemo-, Hormon- oder Strahlentherapie angewendet.

Fragestellung

Das Ziel einer Behandlung mit Bisphosphonaten oder Denosumab unterscheidet sich je nach Brustkrebsstadium der Frauen.

Wir haben uns drei wesentliche Fragen gestellt:

1. Können Bisphosphonate oder Denosumab bei Frauen mit Brustkrebs im Frühstadiumdas Risiko reduzieren, dass sich der Krebs auf den Knochen ausbreitet? Wird das Hinzufügen dieser Medikamente zur Krebsbehandlung den Frauen ermöglichen, länger zu leben (verbessertes Überleben)?

2. Können Bisphosphonate bei Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, der noch nicht die Knochen zu betreffen scheint, das Risiko senken, dass sich der Krebs auf die Knochen ausbreitet und können sie das Überleben verbessern? Können Bisphosphonate Komplikationen reduzieren und die Lebensqualität verbessern?

3. Können Bisphosphonate oder Denosumab bei Frauen mit metastasierendem Brustkrebs, der sich auf die Knochen ausgebreitet hat, das Risiko für Komplikationen senken und die Lebensqualität und das Überleben verbessern?

Studienergebnisse

Wir haben 44 Studien mit 37.302 Frauen gefunden. Wir haben Studien eingeschlossen, die bis September 2016 veröffentlicht wurden.

Studienergebnisse für Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium

Für Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium haben wir 17 Studien mit 26.129 Teilnehmerinnen eingeschlossen. Die Gesundheit der Frauen wurde von Beginn der Studie an für mindestens 12 Monate beobachtet. Manche Studien haben die Frauen 10 Jahre lang beobachtet.

Die Studien haben verschiedene Arten und Dosierungen von Bisphosphonaten und Denosumab untersucht. Einige Studien haben die Medikamente mit keiner Behandlung verglichen. Einige Studien haben Medikamente zum Einnehmen über den Mund genutzt. Andere Studien haben die Medikamente als Injektion in eine Vene oder unter die Haut verabreicht.

Bisphosphonate haben vermutlich das Risiko gemindert, dass sich der Krebs auf den Knochen hin ausbreitet.

Es konnte festgestellt werden, dass Bisphosphonate das Überleben verbessern, aber der Nutzen für die ganze Gruppe der Frauen war klein. Frauen nach der Menopause hatten einen Nutzen durch Bisphosphonate durch ein verbessertes Überleben und ein reduziertes Risiko für eine Wiederkehr der Krebserkrankung. Frauen vor der Menopause hatten kein verbessertes Überleben und kein reduziertes Risiko für eine Wiederkehr der Krebserkrankung. Die Ergebnisse neuer Studien, die Bisphosphonate in Abhängigkeit vom menopausalen Status der Frau untersuchen, werden erwartet.

Wir erwarten außerdem die Berichterstattung von Daten zum Überleben und zu weiteren wichtigen Endpunkten von Studien mit Denosumab.

Studienergebnisse für Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Für Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, der noch nicht in den Knochen ausgebreitet ist, haben wir drei Studien mit 330 Teilnehmerinnen eingeschlossen. Alle drei Studien haben Bisphosphonate zum Einnehmen mit keiner Behandlung verglichen.

Bisphosphonate haben nicht das Risiko gesenkt, dass sich der Krebs in die Knochen ausbreitet und haben nicht das Überleben verbessert. Es waren sehr wenige Informationen zu Komplikationen und zur Lebensqualität aus nur einer Studie vorhanden.

Studienergebnisse von Frauen mit metastasierendem Brustkrebs, welcher sich im Knochen ausgebreitet hat

Zu Frauen mit metastasierendem Brustkrebs, bei denen sich der Krebs in die Knochen ausgebreitet hat, haben wir 24 Studien mit 10.853 Teilnehmerinnen eingeschlossen. Ihre Gesundheit wurde für mindestens 12 Monate beobachtet. Manche Frauen wurden für 24 Monate beobachtet. Die meisten Studien verglichen Bisphosphonate mit keiner Medikation.

Bisphosphonate reduzierten Komplikationen (Knochenbrüche und -schmerzen). Bisphosphonate schienen nicht die Zeit zu verlängern, die die Frauen überlebten. Werte zur Lebensqualität waren bei Frauen, die Bisphosphonate erhielten, geringfügig besser im Vergleich zu Frauen, die keine Bisphosphonate erhielten.

Denosumab senkte das Risiko für Komplikationen im Vergleich zu Bisphosphonaten in den drei Studien, die Daten dazu erhoben hatten. Eine Studie, die Daten dazu erfasst hatte, zeigte keinen Nutzen bezüglich Überleben durch Denosumab.

Nebenwirkungen für Frauen mit allen Arten von Brustkrebs

Nebenwirkungen waren selten und milde. Es gab ein seltenes Risiko für eine Schädigung des Kieferknochens ("Osteonekrose des Kiefers").

Qualität der Evidenz

Insgesamt war die meiste Evidenz von moderater bis hoher Qualität. Das bedeutet, dass wir unsere Ergebnisse als recht verlässlich erachten.

Anmerkungen zur Übersetzung

J. Metzing, freigegeben durch Cochrane Deutschland

Streszczenie prostym językiem

Bisfosfoniany i denosumab u chorych na raka piesi

Na czym polega problem?

Rak piersi może się rozprzestrzeniać i nawracać w kościach. Może to powodować powikłania takie jak: złamania, ból oraz zwiększenie stężenia wapnia we krwi.

Leki na osteoporozę mogą zapobiegać tym komplikacjom i pomagać w leczeniu nowotworu poprzez zmniejszenie jego wzrostu w kościach. Leki te znane są jako "bisfosfoniany". Nowszym typem jest lek "denosumab". W leczeniu choroby nowotworowej oprócz typowych leków przeciwnowotworowych stosuje się też bisfosfoniany i denosumab. Mogą być one stosowane razem z chemioterapią, terapią hormonalną lub radioterapią.

Pytanie badawcze

Cel stosowania bisfosfonianów i denosumabu jest różny w zależności od stopnia zaawansowania raka piersi.

Zadaliśmy trzy główne pytania:

1. Czy bisfosfoniany lub denosumab u kobiet z rakiem piersi we wczesnym stadium (EBC) zmniejszają ryzyko rozprzestrzenienia się nowotworu do kości? Czy dołączenie tych leków do terapii przeciwnowotworowego pozwala kobietom żyć dłużej (wydłuża przeżycie)?

2. Czy bisfosfoniany lub denosumab ukobiet z zaawansowanym rakiem piersi, u których nowotwór nie rozprzestrzenił się do kości (ABC) zmniejszają ryzyko rozprzestrzenienia się nowotworu do kości i wydłużają przeżycie? Czy bisfosfoniany zmniejszają częstość powikłań i zwiększają jakość życia chorych?

3. Czy bisfosfoniany lub denosumab u kobiet z rakiem piersi i przerzutami do kości (BCBM), zmniejszają ryzyko powikłań oraz zwiększają jakość życia i wydłużają przeżycie?

Wyniki badań

Znaleźliśmy 44 badania obejmujące 37 302 uczestniczek. Włączyliśmy badania opublikowane do września 2016.

Wyniki badań dla kobiet z rakiem piersi we wczesnym stadium (EBC)

W przypadku kobiet z EBC włączyliśmy 17 badań obejmujących 26 129 uczestniczek. Stan zdrowia kobiet był monitorowany przez minimum 12 miesięcy. W niektórych badaniach stan zdrowia pacjentek monitorowano przez 10 lat.

W badaniach testowano różne rodzaje bisfosfonianów i denosumab w różnych dawkach. W niektórych badaniach porównywano stosowanie leku z brakiem leczenia. Część badań dotyczyła doustnej drogi podawania. W pozostałych leki podawano w postaci iniekcji dożylnych lub podskórnych.

Bisfosfoniany prawdopodobnie zmniejszały ryzyko rozprzestrzenienia się nowotworu do kości.

Stwierdzono, że bisfosfoniany poprawiały przeżywalność chorych, ale korzyści z ich stosowania w całej grupie kobiet były niewielkie. U kobiet po menopauzie obserwowano korzyść ze stosowania bisfosfonianów polegającą na zwiększeniu przeżywalności i zmniejszeniu ryzyka wznowy nowotworu. U kobiet przed menopauzą nie obserwowano wydłużenia przeżycia lub zmniejszenia ryzyka wznowy nowotworu. Obecnie oczekuje się na nowe badania analizujące skuteczność bisfosfonianów w zależności od stanu menopauzalnego chorych.

Czekamy na wyniki badań z wykorzystaniem denosumabu w ocenie przeżycia oraz innych, istotnych punktów końcowych.

Wyniki badań u kobiet z zaawansowanym rakiem piersi (ABC)

W przypadku kobiet z ABC, u których nie doszło do rozprzestrzenienia się nowotworu do kości, włączyliśmy trzy badania z udziałem 330 uczestniczek. We wszystkich badaniach porównywano bisfosfoniany podawane doustnie z brakiem leczenia.

Bisfosfoniany nie zmniejszały ryzyka rozprzestrzenienia się nowotworu do kości oraz nie zwiększały przeżywalności. Tylko jedno badanie dostarczyło niewielu informacji na temat powikłań i jakości życia chorych.

Wyniki badań u kobiet z rakiem piersi i przerzutami do kości (BCBM)

W przypadku kobiet z BCBM włączyliśmy 24 badania z udziałem 10 853 uczestniczek. Ich stan zdrowia był monitorowany przez minimum 12 miesięcy. Niektóre z nich były obserwowane przez 24 miesiące. W większości badań porównywano stosowanie bisfosfonianów z brakiem leczenia.

Bisfosfoniany zmniejszały częstość powikłań (złamania i ból kości). Wydaje się, że bisfosfoniany nie wydłużały czasu przeżycia kobiet. Jakość życia była nieznacznie lepsza u kobiet stosujących bisfosfoniany w porównaniu z kobietami bez tego leczenia.

W trzech badaniach wykazano, że stosowanie denosumabu w porównaniu z bisfosfonianami zmniejszyło ryzyko wystąpienia powikłań. Wyniki jednego badania wskazują na brak korzyści związanych ze stosowaniem denosumabu w odniesieniu do przeżycia chorych.

Działania niepożądane u kobiet z wszystkimi typami raka piersi

Działania niepożądane występowały rzadko i miały łagodny charakter. Obserwowano bardzo małe ryzyko wystąpienia uszkodzenia kości szczęki lub żuchwy (jałowa martwica kości szczęki lub żuchwy).

Jakość danych naukowych

Ogólnie większość danych była średniej lub wysokiej jakości. Oznacza to, że możemy być dość pewni wyników.

Uwagi do tłumaczenia

Tłumaczenie: Karolina Kubala Redakcja: Anna Bagińska, Małgorzata Kołcz

概要

双磷酸盐类药物与狄诺赛麦用于乳腺癌的治疗

问题是什么?

乳腺肿瘤可能会扩散并在骨质上复发。这会导致骨折,疼痛以及高钙血症(常见并发症)。

用于治疗骨质疏松的药物会降低此类并发症的发生并能通过抑制骨质中的肿瘤生长来帮助治疗癌症。这类药物被称为“双磷酸盐类”药物。有一种新一代的药物叫做“狄诺赛麦”。双磷酸盐类药物或者狄诺赛麦被当作辅助药物用于其他癌症的药物治疗。这些药物会连同化疗,激素治疗,或者放射治疗一起给予。

研究问题

双磷酸盐类药物和狄诺赛麦的治疗目标依照女性乳腺癌的状态不同而不同。

我们提出三个主要问题:

1.对于患有早期乳腺癌(EBC)的女性,双磷酸盐类药物或者狄诺赛麦能够降低肿瘤扩散到骨头的风险吗?将这种药物加入抗癌治疗方案中会使女性活的更久(改善生存率)吗?

2.对于患有晚期乳腺癌(ABC)未显示出骨质影响的女性,双磷酸盐类药物能够降低肿瘤扩散到骨头的风险并同时改善生存率吗?双磷酸盐类药物会减少并发症的发生以及改善生活质量吗?

3.对于患有骨转移性乳腺癌(BCBM)的女性,双磷酸盐类药物或者狄诺赛麦能降低并发症的风险,同时改善生活质量和生存率吗?

研究结果

我们检索到44项研究,涉及37302名受试者。我们纳入了发表于2016年9月以前的研究。

早期乳腺癌(EBC)女性的研究结果

对于患有早期乳腺癌的女性,我们纳入了17项研究包含26129名受试者。从研究开始,女性受试者的健康情况至少经过12个月的监测。一些研究中的女性监测期长达10年之久。

这些研究测试了不同类型的双磷酸盐类药物和狄诺赛麦,以及这些药物的不同剂量。一些研究将这些药物与不进行治疗作对比。一些研究使用口服药物剂型。其他研究通过血管注射或者皮下注射方式给药。

双磷酸盐类药物可能降低了癌症扩散到骨骼的风险。

双磷酸盐类药物被发现可以改善生存率,但对整个女性群体的益处却很小。绝经后的妇女受益于双磷酸盐类药物而改善生存率并且降低癌症复发的风险。绝经前的妇女没有能够改善生存率或减少癌症复发的风险。测试双磷酸盐类药物对更年期妇女状况影响的新研究有待开展。

我们期待着从狄诺赛麦试验组得出生存率以及其他重要结局的数据相关报告。

晚期乳腺癌(ABC)妇女的研究结果

关于没有扩散到骨骼的早期乳腺癌妇女,我们纳入了三项研究,招收了330名受试者。所有三项研究都比较了口服双磷酸盐类药物和不治疗的差异。

双磷酸盐类药物并没有降低癌症扩散到骨骼的风险或是提高生存率。只有一项研究,提及少量关于并发症和生活质量的信息。

骨转移性乳腺癌(BCBM)妇女的研究结果

对于患有骨转移性乳腺癌的女性,我们纳入了24项研究,共涉及10853名受试者。他们的健康水平受到了至少12个月的监测。一些妇女被随访了24月。大多数研究都是比较双磷酸盐类药物与不接受药物治疗的差异。

双磷酸盐类药物减少了并发症(骨折和骨疼痛)的发生。双磷酸盐类药物似乎没有增加患病妇女的生存时间。相比没有接受双磷酸盐类药物治疗的妇女,接受治疗的妇女的生活质量评分要略好一些。

在收集这些数据的三项研究中,相比双磷酸盐类药物,狄诺赛麦降低了并发症发生的风险。在收集数据的一项研究中,狄诺赛麦并没有在生存率方面显现出益处。

针对所有类型乳腺癌女性患者出现的副作用

副作用是少见并且轻微的。有一个罕见的风险,颌骨损伤("颚骨坏死")。

证据的质量

总体来说,大多数证据都是中等到高质量的。这意味着我们对研究结果相当有信心。

翻译注解

译者:朱尧。浙江大学医学院附属妇产科医院;审校:李迅。北京中医药大学循证医学中心 2017年11月27日