Bisphosphonates in multiple myeloma: an updated network meta-analysis

  • Review
  • Intervention




Bisphosphonates are specific inhibitors of osteoclastic activity and are used in the treatment of patients with multiple myeloma (MM). While bisphosphonates are shown to be effective in reducing vertebral fractures and pain, their role in improving overall survival (OS) remains unclear. This is an update of a Cochrane review first published in 2002 and previously updated in 2010 and 2012.


To assess the evidence related to benefits and harms associated with use of various types of bisphosphonates (aminobisphosphonates versus non-aminobisphosphonates) in the management of patients with MM. Our primary objective was to determine whether adding bisphosphonates to standard therapy in MM improves OS and progression-free survival (PFS), and decreases skeletal-related morbidity. Our secondary objectives were to determine the effects of bisphosphonates on pain, quality of life, incidence of hypercalcemia, incidence of bisphosphonate-related gastrointestinal toxicities, osteonecrosis of jaw (ONJ) and hypocalcemia.

Search methods

We searched MEDLINE, Embase (September 2011 to July 2017) and the CENTRAL (2017, Issue 7) to identify all randomized controlled trial (RCT) in MM up to July 2017 using a combination of text and MeSH terms.

Selection criteria

Any randomized controlled trial (RCT) comparing bisphosphonates versus placebo/no treatment/bisphosphonates and observational studies or case reports examining bisphosphonate-related ONJ in patients with MM were eligible for inclusion.

Data collection and analysis

Two review authors extracted the data. Data were pooled and reported as hazard ratio (HR) or risk ratio (RR) using a random-effects model. We used meta-regression to explore statistical heterogeneity. Network meta-analysis using Bayesian approach was conducted.

Main results

In this update, we included four new studies (601 participants), resulting in a total of 24 included studies.

Twenty RCTs compared bisphosphonates with either placebo or no treatment and four RCTs involved another bisphosphonate as a comparator. The 24 included RCTs enrolled 7293 participants. Pooled results showed that there was moderate-quality evidence of a reduction in mortality with on OS from 41% to 31%, but the confidence interval is consistent with a larger reduction and small increase in mortality compared with placebo or no treatment (HR 0.90, 95% CI 0.76 to 1.07; 14 studies; 2706 participants). There was substantial heterogeneity among the included RCTs (I2 = 65%) for OS. To explain this heterogeneity we performed a meta-regression assessing the relationship between bisphosphonate potency and improvement in OS, which found an OS benefit with zoledronate but limited evidence of an effect on PFS. This provided a further rationale for performing a network meta-analyses of the various types of bisphosphonates that were not compared head-to-head in RCTs. Results from network meta-analyses showed evidence of a benefit for OS with zoledronate compared with etidronate (HR 0.56, 95% CI 0.29 to 0.87) and placebo (HR 0.67, 95% CI 0.46 to 0.91). However, there was no evidence for a difference between zoledronate and other bisphosphonates.

The effect of bisphosphonates on disease progression (PFS) is uncertain. Based on the HR of 0.75 (95% CI 0.57 to 1.00; seven studies; 908 participants), 47% participants would experience disease progression without treatment compared with between 30% and 47% with bisphosphonates (low-quality evidence). There is probably a similar risk of non-vertebral fractures between treatment groups (RR 1.03, 95% CI 0.68 to 1.56; six studies; 1389 participants; moderate-quality evidence). Pooled analysis demonstrated evidence for a difference favoring bisphosphonates compared with placebo or no treatment on prevention of pathological vertebral fractures (RR 0.74, 95% CI 0.62 to 0.89; seven studies; 1116 participants; moderate-quality evidence) and skeletal-related events (SREs) (RR 0.74, 95% CI 0.63 to 0.88; 10 studies; 2141 participants; moderate-quality evidence). The evidence for less pain with bisphosphonates was of very low quality (RR 0.75, 95% CI 0.60 to 0.95; eight studies; 1281 participants).

Bisphosphonates may increase ONJ compared with placebo but the confidence interval is very wide (RR 4.61, 95% CI 0.99 to 21.35; P = 0.05; six studies; 1284 participants; low-quality evidence). The results from the network meta-analysis did not show any evidence for a difference in the incidence of ONJ (eight RCTs, 3746 participants) between bisphosphonates. Data from nine observational studies (1400 participants) reported an incidence of 5% to 51% with combination of pamidronate and zoledronate, 3% to 11% with zoledronate alone, and 0% to 18% with pamidronate alone.

The pooled results showed no evidence for a difference in increase in frequency of gastrointestinal symptoms with the use of bisphosphonates compared with placebo or no treatment (RR 1.23, 95% CI 0.95 to 1.59; seven studies; 1829 participants; low-quality evidence).The pooled results showed no evidence for a difference in increase in frequency of hypocalcemia with the use of bisphosphonates compared with placebo or no treatment (RR 2.19, 95% CI 0.49 to 9.74; three studies; 1090 participants; low-quality evidence). The results from network meta-analysis did not show any evidence for differences in the incidence of hypocalcemia, renal dysfunction and gastrointestinal toxicity between the bisphosphonates used.

Authors' conclusions

Use of bisphosphonates in participants with MM reduces pathological vertebral fractures, SREs and pain. Bisphosphonates were associated with an increased risk of developing ONJ. For every 1000 participants treated with bisphosphonates, about one patient will suffer from the ONJ. We found no evidence of superiority of any specific aminobisphosphonate (zoledronate, pamidronate or ibandronate) or non-aminobisphosphonate (etidronate or clodronate) for any outcome. However, zoledronate was found to be better than placebo and first-generation bisposphonate (etidronate) in pooled direct and indirect analyses for improving OS and other outcomes such as vertebral fractures. Direct head-to-head trials of the second-generation bisphosphonates are needed to settle the issue if zoledronate is truly the most efficacious bisphosphonate currently used in practice.

Plain language summary

Bisphosphonates in multiple myeloma

Review question: What is the effect of bisphosphonates if added to the existing treatments for multiple myeloma?

Background: Multiple myeloma (also known as myeloma or plasma cell myeloma) is a B-cell malignancy or, more precisely, plasma cell neoplasm. This cancer grows inside or outside of bones. The bone damage, or osteolytic lesions, may lead to fractures of the long bones or compression fractures in the spine. The mechanism of bone destruction appears to be related to increased bone resorption by cells called osteoclasts. Bisphosphonates are drugs that can inhibit bone resorption by reducing the number and activity of osteoclasts.

Search date: The evidence is current to July 2017.

Study characteristics: This is an updated review of 24 trials enrolling 7293 participants. Twenty randomized controlled trials compared bisphosphonates with either placebo or no treatment and four randomized controlled trials involved another bisphosphonate as a comparator.

Key results: Use of bisphosphonates in participants with multiple myeloma did not improve overall survival or disease progression-free survival. Use of bisphosphonates in participants with multiple myeloma reduces overall fractures, fractures of the vertebra but not the non-vertebral fractures. Bisphosphonates also alleviates pain without many side effects except a significant increase in reduced blood flow to bones of the jaw resulting in decay of the bone also called osteonecrosis. Overall, for every 1000 participants treated with bisphosphonates, about one patient will suffer from the osteonecrosis of the jaw. Zoledronate was found to be better than etidronate and placebo, but not superior to pamidronate or clodronate for improving overall survival and other outcomes such as fractures in general or specifically fractures of vertebra. There was no evidence of superiority of any specific aminobisphosphonate (zoledronate, pamidronate or ibandronate) or non-aminobisphosphonate (etidronate or clodronate) for any outcome.

Quality of evidence: The overall quality of evidence ranged from moderate to very low indicating the need for more research on this issue and specifically randomized controlled trials comparing different bisphosphonates directly instead of no treatment or placebo.

Streszczenie prostym językiem

Bisfosfoniany w leczeniu szpiczaka mnogiego

Pytanie badawcze: Jaki jest efekt dodania bisfosfonianów do aktualnego leczenia szpiczaka mnogiego?

Wprowadzenie:Szpiczak mnogi (znany również jako szpiczak lub szpiczak plazmocytowy) to nowotwór komórek typu B (limfocytów; przyp.tłum.) lub dokładniej nowotwór komórek plazmatycznych. Nowotwór ten rozwija się wewnątrz lub na zewnątrz kości. Uszkodzenie kości lub zmiany osteolityczne mogą prowadzić do złamań kości długich lub złamań kompresyjnych kręgosłupa. Mechanizm niszczenia kości wydaje się być związany ze zwiększoną resorpcją kości przez komórki zwane osteoklastami. Bisfosfoniany to leki, które mogą hamować resorpcję kości poprzez zmniejszenie liczby i aktywności osteoklastów.

Data wyszukiwania:Dane naukowe są aktualne do lipca 2017 roku.

Charakterystyka badań: Jest to aktualizacja przeglądu obejmującego 24 badania, w których uczestniczyło 7293 pacjentów. W 20 badaniach z randomizacją porównywano bisfosfoniany z placebo lub brakiem leczenia, a w innych 4 badaniach randomizowanych jako leczenie porównawcze wykorzystano inny bisfosfonian.

Główne wyniki:Stosowanie bisfosfonianów u pacjentów ze szpiczakiem mnogim nie poprawiło całkowitego czasu przeżycia ani czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Stosowanie bisfosfonianów u chorych na szpiczaka mnogiego zmniejsza ogólną liczbę złamań, złamań kręgów, ale nie złamań pozakręgowych. Bisfosfoniany łagodzą również ból nie wywołując przy tym wielu skutków ubocznych z wyjątkiem istotnej większej częstości zmniejszonego przepływu krwi w żuchwie, co powoduje rozpad kości, zwany także martwicą kości. Ogólnie, na każde 1000 uczestników leczonych bisfosfonianami, w przybliżeniu 1 pacjent będzie miał martwicę żuchwy. Zoledronian okazał się być lepszy niż etidronat i placebo, ale nie bardziej skuteczniejszy niż pamidronian lub klodronian pod względem poprawy przeżycia całkowitego i innych wyników, takich jak: złamania ogółem lub w szczególności złamania kręgów. W żadnym z analizowanych wyników nie odnaleziono dowodów na wyższość jakiegokolwiek określonego aminobisfosfonianu (zoledronian, pamidronian lub ibandronian) lub nie-aminobisfosfonianu (etidronian lub klodronian).

Jakość danych naukowych:Ogólna jakość danych naukowych wahała się od umiarkowanej do bardzo niskiej, co wskazuje na potrzebę przeprowadzenia dalszych badań w tej dziedzinie, w szczególności badań z randomizacją, w których będzie przeprowadzone bezpośrednie porównanie różnych bisfosfonianów, zamiast porównywania ich z brakiem leczenia lub placebo.

Uwagi do tłumaczenia

Tłumaczenie: Anna Jakubowska Redakcja: Karolina Moćko, Małgorzata Kołcz

Laienverständliche Zusammenfassung

Bisphosphonate bei Multiplem Myelom

Forschungsfrage: Welche Wirkung haben Bisphosphonate zusätzlich zur bestehenden Therapie bei Multiplem Myelom?

Hintergrund: Das Multiple Myelom (auch bekannt als Plasmazellmyelom) ist eine bösartige Erkrankung der B-Lymphozyten oder, präziser, ein Plasmazellen-Neoplasma. Dieser Krebs wächst inner- oder außerhalb von Knochen. Die Schädigung des Knochens, oder osteolytische Läsion, kann zu Brüchen der langen Knochen oder Kompressionsbrüchen der Wirbelsäule führen. Der Mechanismus des Knochenabbaus scheint mit einer erhöhten Knochenresorption durch Zellen, die Osteoklasten genannt werden, zusammenzuhängen. Bisphosphonate sind Medikamente, die die Knochenresorption verhindern können, indem sie die Anzahl und Aktivität der Osteoklasten vermindern.

Suchdatum: Die Evidenz ist auf dem Stand von Juli 2017.

Studienmerkmale: Dies ist ein aktualisierter Review mit 24 Studien, die 7293 Teilnehmer einschließen. Zwanzig randomisierte, kontrollierte Studien verglichen Bisphosphonate entweder mit Placebo oder keiner Behandlung und vier randomisierte, kontrollierte Studien beinhalteten ein anderes Bisphosphonat als Vergleichsbehandlung.

Hauptergebnisse: Der Gebrauch von Bisphosphonaten verbesserte bei den Teilnehmern mit Multiplem Myelom nicht das Gesamtüberleben oder das Überleben ohne Fortschreiten der Erkrankung. Der Gebrauch von Bisphosphonaten reduzierte bei den Teilnehmern mit Multiplem Myelom die Gesamtzahl an Brüchen und Brüche der Rückenwirbel, aber nicht die Anzahl an Brüchen, die nicht die Rückenwirbel betrafen. Bisphosphonate milderten außerdem Schmerzen ohne viele Nebenwirkungen zu verursachen außer einer signifikanten Zunahme eines reduzierten Blutflusses zu den Kieferknochen, was zu einem Gewebeuntergang des Knochens führte, der auch als Osteonekrose bezeichnet wird. Insgesamt wird von 1000 Teilnehmern, die mit Bisphosphonaten behandelt werden, etwa ein Patient eine Osteonekrose des Kiefers erleiden. Für die Verbesserung des Gesamtüberlebens und anderer Endpunkte wie Brüche im Allgemeinen oder Brüche der Rückenwirbel im Speziellen war Zoledronat besser als Etidronat und Placebo, war aber Pamidronat oder Clodronat nicht überlegen. Es gab keine Evidenz für eine Überlegenheit eines bestimmten Aminobisphosphonats (Zoledronat, Pamidronat oder Ibandronat) oder Nicht-Aminobisphosphonats (Etidronat oder Clodronat) in einem der Endpunkte.

Qualität der Evidenz: Die gesamte Qualität der Evidenz reichte von moderat bis sehr niedrig, was darauf hindeutet, dass mehr Forschung zu diesem Thema gebraucht wird, speziell mehr randomisierte, kontrollierte Studien, die verschiedene Bisphosphonate direkt miteinander vergleichen anstatt mit keiner Behandlung oder Placebo.

Anmerkungen zur Übersetzung

J. Metzing, freigegeben durch Cochrane Deutschland

Ringkasan bahasa mudah

Bisphosphonate dalam myeloma berbilang

Soalan ulasan: Apakah kesannya jika bisphosphonate ditambah kepada rawatan sedia ada untuk myeloma berbilang?

Latar belakang: Myeloma berbilang (juga dikenali sebagai myeloma atau myeloma sel plasma) adalah kemalignanan B-sel atau, lebih tepat lagi, neoplasm sel plasma. Kanser ini tumbuh di dalam atau di luar tulang. Kerosakan tulang, atau lesi osteolitik, boleh membawa kepada fraktur tulang panjang atau fraktur mampat di tulang belakang. Mekanisma kemusnahan tulang dilihat ada kaitan dengan peningkatan resorpsi tulang oleh sel-sel yang dipanggil osteoklas. Bisphosphonate adalah ubat-ubatan yang boleh menghalang resorpsi tulang dengan mengurangkan bilangan dan aktiviti osteoklas.

Tarikh carian: Bukti ini adalah terkini sehingga Julai 2017.

Ciri-ciri kajian: Ini adalah kemas kini ulasan 24 kajian yang mendaftarkan 7293 peserta. Dua puluh kajian rawak terkawal membandingkan bisphosphonate dengan plasebo atau tiada rawatan dan empat kajian rawak terkawal melibatkan satu lagi bisphosphonate sebagai pembanding.

Keputusan utama: Penggunaan bisphosphonate dalam kalangan peserta dengan myeloma berbilang tidak dapat meningkatkan survival secara keseluruhan atau survival bebas progresi penyakit. Penggunaan bisphosphonate dalam kalangan peserta dengan myeloma berbilang mengurangkan fraktur, fraktur vertebra secara keseluruhan tetapi tidak fraktur bukan vertebra. Bisphosphonate juga mengurangkan sakit tanpa banyak kesan sampingan kecuali peningkatan ketara dalam pengurangan aliran darah ke tulang rahang mengakibatkan kerosakan tulang juga disebut osteonekrosis. Secara keseluruhan, bagi setiap 1000 peserta yang dirawat dengan biphosphonate, kira-kira seorang pesakit akan mengalami osteonekrosis rahang. Zoledronate didapati lebih baik daripada etidronate dan plasebo, tetapi tidak lebih baik daripada pemidronate atau clodronate untuk meningkatkan survival keseluruhan dan hasil lain seperti fraktur secara umum atau secara spesifik fraktur vertebra. Tiada bukti tentang kelebihan sebarang aminobisphosphonate (zoledronat, pamidronate atau ibandronate) spesifik atau bukan aminobisphosphonate (etidronate atau clodronate) untuk sebarang hasil.

Kualiti bukti: Kualiti keseluruhan bukti adalah sederhana hingga sangat rendah yang menunjukkan keperluan lebih banyak penyelidikan mengenai isu ini dan secara khusus kajian rawak terkawal membandingkan pelbagai bisphosphonate secara langsung dan bukannya tanpa rawatan atau plasebo.

Catatan terjemahan

Diterjemahkan oleh Wong Chun Hoong (International Medical University). Disunting oleh Noorliza Mastura Ismail (Kolej Perubatan Melaka-Manipal). Untuk sebarang pertanyaan berkaitan terjemahan ini sila hubungi