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Calcium channel blockers for primary and secondary Raynaud's phenomenon

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Authors


Abstract

Background

Raynaud's phenomenon is a vasospastic disease characterized by digital pallor, cyanosis, and extremity pain. Primary Raynaud's phenomenon is not associated with underlying disease, but secondary Raynaud's phenomenon is associated with connective tissue disorders such as systemic sclerosis, systemic lupus erythematosus, and mixed connective tissue disease. Calcium channel blockers promote vasodilation and are commonly used when drug treatment for Raynaud's phenomenon is required.

Objectives

To assess the benefits and harms of calcium channel blockers (CCBs) versus placebo for treatment of individuals with Raynaud's phenomenon with respect to Raynaud's type (primary vs secondary) and type and dose of CCBs.

Search methods

We searched the Cochrane Central Register of Controlled Trials (May 19, 2017), MEDLINE (1946 to May 19, 2017), Embase (1947 to May 19, 2017), clinicaltrials.gov, and the World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Portal. We applied no language restrictions. We also searched bibliographies of retrieved articles and contacted key experts for additional and unpublished data.

Selection criteria

All randomized controlled trials (RCTs) comparing calcium channel blockers versus placebo.

Data collection and analysis

Two review authors independently assessed search results and risk of bias and extracted trial data. We used the GRADE approach to assess the quality of evidence.

Main results

This review contains 38 RCTs (33 cross-over RCTs) with an average duration of 7.4 weeks and 982 participants; however, not all trials reported all outcomes of interest. Nine of the identified trials studied patients with primary Raynaud's phenomenon (N = 365), five studied patients with secondary Raynaud's phenomenon (N = 63), and the rest examined a mixture of patients with primary and secondary Raynaud's phenomenon (N = 554). The most frequently encountered risk of bias types were incomplete outcome data and poor reporting of randomization and allocation methods.

When researchers considered both primary and secondary Raynaud's phenomenon, evidence of moderate quality (downgraded for inconsistency) from 23 trials with 528 participants indicates that calcium channel blockers (CCBs) were superior to placebo in reducing the frequency of attacks. CCBs reduced the average number of attacks per week by six ( weighted mean difference (WMD) -6.13, 95% confidence interval (CI) -6.60 to - 5.67; I² = 98%) compared with 13.7 attacks per week with placebo. When review authors excluded Kahan 1985C, a trial showing a very large reduction in the frequency of attacks, data showed that CCBs reduced attack frequency by 2.93 per week (95% CI -3.44 to -2.43; I² = 77%).

Low-quality evidence (downgraded for imprecision and inconsistency) from six trials with 69 participants suggests that the average duration of attacks did not differ in a statistically significant or clinically meaningful way between CCBs and placebo (WMD -1.67 minutes, 95% CI -3.29 to 0); this is equivalent to a -9% difference (95% CI -18% to 0%).

Moderate-quality evidence (downgraded for inconsistency) based on 16 trials and 415 participants showed that CCBs reduced attack severity by 0.62 cm (95% CI -0.72 to - 0.51) on a 10-cm visual analogue scale (lower scores indicate less severity); this was equivalent to absolute and relative percent reductions of 6% (95% CI -11% to -8%) and 9% (95% CI -11% to -8%), respectively, which may not be clinically meaningful.

Improvement in Raynaud's pain (low-quality evidence; downgraded for imprecision and inconsistency) and in disability as measured by a patient global assessment (moderate-quality evidence; downgraded for imprecision) favored CCBs (pain: WMD -1.47 cm, 95% CI -2.21 to -0.74; patient global: WMD -0.37 cm, 95% CI -0.73 to 0, when assessed on a 0 to 10 cm visual analogue scale, with lower scores indicating less pain and less disability). However, these effect estimates were likely underpowered, as they were based on limited numbers of participants, respectively, 62 and 92. For pain assessment, absolute and relative percent improvements were 15% (95% -22% to -7%) and 47% (95% CI -71% to -24%), respectively. For patient global assessment, absolute and relative percent improvements were 4% (95% CI -7% to 0%) and 9% (95% CI -19% to 0%), respectively.

Subgroup analyses by Raynaud's type, CCB class, and CCB dose suggest that dihydropyridine CCBs in higher doses may be more effective for primary Raynaud's than for secondary Raynaud's, and CCBs likely have a greater effect in primary than in secondary Raynaud's. However, differences were small and were not found for all outcomes. Dihydropyridine CCBs were studied as they are the subgroup of CCBs that are not cardioselective and are traditionally used in RP treatment whereas other CCBs such as verapamil are not routinely used and diltiazem is not used as first line subtype of CCBs. Most trial data pertained to nifedipine.

Withdrawals from studies due to adverse effects were inconclusive owing to a wide CI (risk ratio [RR] 1.30, 95% CI 0.51 to 3.33) from two parallel studies with 63 participants (low-quality evidence downgraded owing to imprecision and a high attrition rate); absolute and relative percent differences in withdrawals were 6% (95% CI -14% to 26%) and 30% (95% CI -49% to 233%), respectively. In cross-over trials, although a meta-analysis was not performed, withdrawals were more common with CCBs than with placebo. The most common side effects were headache, dizziness, nausea, palpitations, and ankle edema. However, in all trials, no serious adverse events (death or hospitalization) were reported.

Authors' conclusions

Randomized controlled trials with evidence of low to moderate quality showed that CCBs (especially the dihydropyridine class) may be useful in reducing the frequency, duration, severity of attacks, pain and disability associated with Raynaud's phenomenon. Higher doses may be more effective than lower doses and these CCBs may be more effective in primary RP. Although there were more withdrawals due to adverse events in the treatment groups, no serious adverse events were reported.

Resumen

Bloqueadores de los canales de calcio para el fenómeno de Raynaud primario y secundario

Antecedentes

El fenómeno de Raynaud es una enfermedad vasoespástica caracterizada por palidez digital, cianosis y dolor de la extremidad. El fenómeno de Raynaud primario no se asocia con una enfermedad subyacente, pero el fenómeno de Raynaud secundario se asocia con trastornos del tejido conectivo como la esclerosis sistémica, el lupus eritematoso sistémico y la enfermedad mixta del tejido conectivo. Los bloqueadores de los canales de calcio promueven la vasodilatación y se utilizan habitualmente cuando se necesita una farmacoterapia para el fenómeno de Raynaud.

Objetivos

Evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) versus placebo para el tratamiento de los pacientes con fenómeno de Raynaud en cuanto al tipo de Raynaud (primario versus secundario) y el tipo y la dosis de BCC.

Métodos de búsqueda

Se hicieron búsquedas en el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials) (19 mayo, 2017), MEDLINE (1946 hasta 19 mayo, 2017), Embase (1947 hasta 19 mayo, 2017), clinicaltrials.gov y en el World Health Organization (WHO) International Clinical Trials Registry Portal. No se aplicaron restricciones de idiomas. También se buscaron bibliografías de artículos recuperados y se contactó con expertos clave para obtener datos adicionales y no publicados.

Criterios de selección

Todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararan bloqueadores de los canales de calcio versus placebo.

Obtención y análisis de los datos

Dos autores de la revisión, de forma independiente, evaluaron los resultados de la búsqueda y el riesgo de sesgo, y extrajeron los datos. Se utilizó el enfoque GRADE para evaluar la calidad de la evidencia.

Resultados principales

Esta revisión contiene 38 ECA (33 ECA cruzados) con una duración promedio de 7,4 semanas y 982 participantes; sin embargo, no todos los ensayos informaron todos los resultados de interés. Nueve de los ensayos identificados estudiaron pacientes con el fenómeno de Raynaud primario (N = 365), cinco estudiaron pacientes con el fenómeno de Raynaud secundario (N = 63), y el resto examinó una variedad de pacientes con fenómeno de Raynaud primario y secundario (N = 554). Los tipos de riesgo de sesgo encontrados con mayor frecuencia fueron los datos de resultado incompletos y el informe deficiente de la asignación al azar y los métodos de asignación.

Cuando los investigadores consideraron el fenómeno de Raynaud primario y secundario, hay evidencia de calidad moderada (disminuida por la inconsistencia) de 23 ensayos con 528 participantes que indica que los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) fueron superiores a placebo en la reducción de la frecuencia de los ataques. Los BCC redujeron el número promedio de ataques por semana en seis (diferencia de medias ponderada [DMP] -6,13; intervalo de confianza [IC] del 95%: -6,60 a - 5,67; I² = 98%) en comparación con 13,7 ataques por semana con placebo. Cuando los autores de la revisión excluyeron a Kahan 1985C, un ensayo que muestra una reducción muy grande en la frecuencia de los ataques, los datos mostraron que los BCC redujeron la frecuencia de los ataques en 2,93 por semana (IC del 95%: -3,44 a -2,43; I² = 77%).

Existe evidencia de baja calidad (disminuida por imprecisión e inconsistencia) obtenida a partir de seis ensayos con 69 participantes que indica que la duración promedio de los ataques no difirió de una manera estadística ni clínicamente significativa entre los BCC y placebo (DMP -1,67 minutos; IC del 95%: -3,29 a 0), lo que equivale a una diferencia del 9% (IC del 95%: -18% a 0%).

Existe evidencia de calidad moderada (disminuida por inconsistencia) sobre la base de 16 ensayos y 415 participantes que indicó que los BCC redujeron la gravedad de los ataques en 0,62 cm (IC del 95%: -0,72 a - 0,51) en una escala analógica visual de 10 cm (puntuaciones inferiores indican menos gravedad), lo que equivale a reducciones absolutas y porcentuales relativas del 6% (IC del 95%: -11% a -8%) y del 9% (IC del 95%: -11% a -8%), respectivamente, que pueden no ser clínicamente significativas.

La mejoría en el dolor de Raynaud (evidencia de baja calidad; disminuida por imprecisión e inconsistencia) y en la discapacidad medida con una evaluación global del paciente (evidencia de calidad moderada; disminuida por imprecisión) favoreció a los BCC (dolor: DMP -1,47 cm; IC del 95%: -2,21% a -0,74%; evaluación global del paciente: DMP -0,37 cm; IC del 95%: -0,73 a 0, cuando se evaluó en una escala analógica visual de 0 a 10 cm, en la que las puntuaciones inferiores indicaron menos dolor y menos discapacidad). Sin embargo, es probable que estas estimaciones del efecto tengan un escaso poder estadístico, ya que se basaron en números limitados de participantes, 62 y 92, respectivamente. En la evaluación del dolor, la mejoría absoluta y la mejoría porcentual relativa fueron del 15% (IC del 95%: -22% a -7%) y del 47% (IC del 95%: -71% a -24%), respectivamente. En la evaluación global del paciente, la mejoría absoluta y la mejoría porcentual relativa fueron del 4% (IC del 95%: -7% a 0%) y del 9% (IC del 95%: -19% a 0%), respectivamente.

Los análisis de subgrupos por el tipo de Raynaud, la clase de BCC y la dosis de BCC indican que los BCC dihidropirídinicos a dosis más altas pueden ser más efectivos para el Raynaud primario que para el Raynaud secundario y es probable que los BCC tengan un efecto mayor en el Raynaud primario que en el secundario. Sin embargo, las diferencias fueron pequeñas y no se encontraron en todos los resultados. Se estudiaron los BCC dihidropirídinicos porque son el subgrupo de BCC que no son cardioselectivos y se utilizan tradicionalmente para el tratamiento del FR, mientras que otros BCC como el verapamilo no se utilizan de manera sistemática y el diltiazem no se utiliza como subtipo de BCC de primera línea. La mayoría de los datos de los ensayos corresponden a nifedipino.

Los retiros de los estudios debido a los efectos adversos no fueron concluyentes debido al IC amplio (cociente de riesgos [CR] 1,30; IC del 95%: 0,51 a 3,33) de dos estudios paralelos con 63 participantes (evidencia de baja calidad disminuida debido a imprecisión y a una tasa alta de desgaste); las diferencias absolutas y porcentuales relativas en los retiros fueron del 6% (IC del 95%: -14% a 26%) y del 30% (IC del 95%: -49% a 233%), respectivamente. En los ensayos cruzados, aunque no se realizó un metanálisis, los retiros fueron más frecuentes con los BCC que con placebo. Los efectos secundarios más frecuentes fueron cefalea, mareos, náuseas, palpitaciones y edema del tobillo. Sin embargo, en ningún ensayo se informaron eventos adversos graves (muerte u hospitalización).

Conclusiones de los autores

Ensayos controlados aleatorios con evidencia de calidad moderada a baja mostraron que los BCC (especialmente la clase dihidropirídinica) pueden ser útiles para reducir la frecuencia, duración y gravedad de los ataques, así como el dolor y la discapacidad asociados con el fenómeno de Raynaud. Las dosis mayores pueden ser más efectivas que las dosis menores y estos BCC pueden ser más efectivos en el FR primario. Aunque hubo más retiros debido a eventos adversos en los grupos de tratamiento, no se informaron eventos adversos graves.

Résumé scientifique

Inhibiteurs des canaux calciques pour le phénomène de Raynaud primitif et secondaire

Contexte

Le phénomène de Raynaud est une maladie vasospastique caractérisée par une pâleur, une cyanose des doigts et une douleur des extrémités. Le phénomène de Raynaud primitif n’est pas associé à une maladie sous-jacente, tandis que le phénomène de Raynaud secondaire est associé à des maladies du tissu conjonctif telles que la sclérodermie systémique, le lupus érythémateux disséminé, et les connectivites mixtes. Les inhibiteurs des canaux calciques favorisent la vasodilatation et sont couramment utilisés lorsqu’un traitement médicamenteux est nécessaire dans le phénomène de Raynaud.

Objectifs

Évaluer les bénéfices et les risques des inhibiteurs des canaux calciques (ICC) par rapport à un placebo pour le traitement des personnes atteintes de phénomène de Raynaud, en fonction du type de celui-ci (primitif ou secondaire) ainsi que du type et de la dose d’ICC.

Stratégie de recherche documentaire

Nous avons effectué des recherches dans le registre Cochrane des essais contrôlés (19 mai 2017), MEDLINE (de 1946 au 19 mai 2017), Embase (de 1947 au 19 mai 2017), clinicaltrials.gov et le Système d'enregistrement international des essais cliniques (ICTRP) de l’Organisation mondiale de la Santé (OMS). Nous n'avons appliqué aucune restriction concernant la langue. Nous avons également consulté les références bibliographiques des articles identifiés et contacté des experts pour obtenir des données supplémentaires non publiées.

Critères de sélection

Tous les essais contrôlés randomisés (ECR) comparant des inhibiteurs calciques à un placebo.

Recueil et analyse des données

Deux auteurs de la revue ont évalué de façon indépendante les résultats de la recherche et le risque de biais des essais et extrait les données. Nous avons utilisé l’approche GRADE pour évaluer la qualité des preuves.

Résultats principaux

Cette revue contient 38 ECR (33 ECR en cross-over) d’une durée moyenne de 7,4 semaines et portant sur 982 participants ; cependant, tous les essais n’ont pas rapporté tous les critères de jugement d'intérêt. Neuf des essais identifiés portaient sur des patients présentant un phénomène de Raynaud primitif (N = 365), cinq sur des patients porteurs d’un phénomène de Raynaud secondaire (N = 63), et les essais restants évaluaient un ensemble de patients atteints de phénomène de Raynaud primitif ou secondaire (N = 554). Les types de risque de biais les plus fréquents étaient des données incomplètes concernant les critères de jugement, la faible notification de la randomisation et des méthodes d’assignation.

Lorsque les chercheurs ont évalué à la fois le phénomène de Raynaud primitif et secondaire, des preuves de qualité modérée (abaissée du fait de leur incohérence) issues de 23 essais et portant sur 528 participants ont indiqué que les inhibiteurs des canaux calciques (ICC) étaient plus efficaces que le placebo pour réduire la fréquence des crises. Les ICC permettaient d'obtenir une réduction du nombre moyen de crises, avec six crises de moins par semaine (différence moyenne pondérée (DMP) de -6,13, intervalle de confiance (IC) à 95 % de -6,60 à 5,67 ; I² = 98 %) par rapport à 13,7 crises par semaine sous placebo. Lorsque les auteurs de la revue ont exclu l’étude Kahan 1985C, un essai montrant une importante diminution de la fréquence des crises, les données ont montré que les ICC permettaient d'obtenir une réduction de la fréquence des crises avec 2,93 crises de moins par semaine (IC à 95 % de -3,44 à -2,43 ; I² = 77 %).

Des preuves de mauvaise qualité (abaissée en raison de leur imprécision et de leur incohérence) issues de 6 essais et portant sur 69 participants suggèrent que la durée moyenne des crises ne différait pas de façon statistiquement significative ou cliniquement significative entre les ICC et un placebo (DMP de -1,67 minutes, IC à 95 % de -3,29 à 0) ; ce qui équivaut à une différence de -9 % (IC à 95 % de -18 % à 0 %).

Des preuves de qualité modérée (abaissée en raison de leur incohérence) issues de 16 essais et portant sur 415 participants ont montré que les ICC réduisaient la gravité des crises de 0,62 cm (IC à 95 % de -0,72 à 0,51) sur une échelle visuelle analogique de 10 cm (les scores les plus bas indiquant une sévérité moindre), ce qui correspond à une réduction absolue en pourcentage de 6 % (IC à 95 % de -11 % à -8 %) et relative de 9 % (IC à 95 % de -11 % à -8 %), ce qui n’est probablement pas cliniquement significatif.

L'amélioration de la douleur (preuves de mauvaise qualité, abaissée en raison de leur imprécision et de leur incohérence) et de l’incapacité mesurée par une évaluation globale du patient (preuves de qualité modérée, abaissée à cause de leur imprécision) était en faveur des ICC (douleur : DMP de -1,47 cm, IC à 95 % de -2,21 à -0,74 ; évaluation globale du patient : DMP de -0,37 cm, IC à 95 % de -0,73 à 0, pour l’évaluation sur une échelle visuelle analogique de 0 à 10 cm, les scores les plus bas indiquant une douleur et une incapacité moindres). Cependant, ces estimations n’avaient probablement pas une puissance statistique suffisante car elles étaient basées sur un nombre limité de participants (respectivement 62 et 92). Pour l’évaluation de la douleur, l'amélioration absolue en pourcentage était de 15 % (IC à 95 % de -22 % à -7 %) et l’amélioration relative de 47 % (IC à 95 % de -71 % à -24 %). Pour l'évaluation globale du patient, l'amélioration absolue en pourcentage était de 4 % (IC à 95 % de -7 % à 0 %) et l’amélioration relative de 9 % (IC à 95 % de -19 % à 0 %).

Les analyses en sous-groupes par type de phénomène de Raynaud, classe d’ICC et dose d’ICC suggèrent que les ICC de la famille des dihydropyridines, à forte dose, pourraient être plus efficaces sur le syndrome de Raynaud primitif que sur la forme secondaire, et que les ICC ont probablement un effet plus important sur la forme primitive que sur la forme secondaire. Toutefois, les différences étaient faibles et n’ont pas été observées pour tous les critères de jugement. Les dihydropyridines ont été étudiées car il s’agit d’un sous-groupe d’ICC non cardiosélectifs, traditionnellement utilisés dans le traitement du phénomène de Raynaud, tandis que d’autres ICC tels que le vérapamil ne sont pas couramment utilisés et que le diltiazem n'est pas utilisé en première ligne. La plupart des données des essais portaient sur la nifédipine.

Les arrêts prématurés des études en raison d’effets indésirables étaient peu concluants en raison d’un large intervalle de confiance (risque relatif [RR] 1,30, IC à 95 % de 0,51 à 3,33) obtenu à partir de deux études en parallèle portant sur 63 participants (preuves de faible qualité, rabaissée en raison de l’imprécision et d’un taux d’attrition élevé) ; les différences absolues et relatives en pourcentage pour les arrêts prématurés étaient de 6 % (IC à 95 % de -14 % à 26 %) et 30 % (IC à 95 % de -49 % à 233 %), respectivement. Bien qu’il n'y ait pas eu de méta-analyse, les arrêts prématurés étaient plus fréquents avec les ICC qu’avec le placebo dans les essais en cross-over. Les effets secondaires les plus fréquents étaient des céphalées, des étourdissements, des nausées, des palpitations et des œdèmes des chevilles. Cependant, aucune étude n'a rapporté d'événement indésirable grave (décès ou hospitalisation).

Conclusions des auteurs

Des essais contrôlés randomisés, avec des preuves de qualité faible à modérée, ont montré que les ICC (en particulier la classe des dihydropyridines) pourraient être utiles pour réduire la fréquence, la durée, la sévérité des crises, ainsi que la douleur et l’incapacité associées au phénomène de Raynaud. Des doses élevées pourraient être plus efficaces que des doses plus faibles et ces ICC pourrait être plus efficaces sur le phénomène de Raynaud primitif. Bien qu'il y ait eu davantage d’arrêts prématurés en raison d’événements indésirables dans les groupes avec traitement, aucun événement indésirable grave n’a été rapporté.

Plain language summary

Calcium channel blockers for treatment of patients with Raynaud’s phenomenon

Raynaud's phenomenon (RP) is a disorder that results in decreased blood flow to the fingers and toes as the result of vasospasm. Symptoms include discoloration (such as a fingertip turning white, then blue and/or red), pain, and, in severe cases, open sores of the digits. Cold, stress, and emotional discomfort are the most common triggers of a Raynaud's attack. No underlying disease is associated with primary RP. Secondary RP is associated with underlying conditions such as systemic sclerosis.

This review assessed the benefits and harms of calcium channel blockers (CCBs) compared with placebo (a substance that appears the same as the active drug but has no active ingredient) for treatment of patients with RP, based on studies published up to May 19, 2017. CCBs are drugs that increase blood flow to the digits and usually are used as first-line treatment for patients with RP. The objective of this review was to determine the benefits and harms of CCBs overall, by dose and type of drug and by type of RP (primary vs secondary).

Study characteristics

We identified and included 38 studies with 982 people 18 years old and over with disease of various duration and severity. Nine studies included patients with primary RP, five included patients with secondary RP, and the rest examined patients with both types of RP. Trial duration ranged from 2 to 20 weeks.

What did this review discover about the use of CCBs versus placebo for RP?

Reviewers found that:

• CCBs probably reduce slightly the frequency, severity, and overall patient assessment of Raynaud's attacks (moderate-quality evidence downgraded for concerns of imprecision or inconsistency);

• CCBs may improve slightly the duration and pain of Raynaud's attacks (low-quality evidence downgraded for imprecision and inconsistency);

• because of lack of data and high dropout rates, effects of CCBs on risk of dropout due to treatment side effects remain uncertain;

• the most common side effects were headache, dizziness, nausea, palpitations, and ankle edema; and

• serious adverse events (death or hospitalization) were not reported.

Best estimates of what happens to people with RP who take CCBs for 2 to 20 weeks

When investigators considered both primary and secondary RP, they reported that 528 people who took CCBs experienced six fewer attacks per week than those who took placebo. People who took a CCB had an average of 8 attacks per week, compared with 14 attacks per week among those taking placebo.

Duration of attacks (in minutes) was about the same for people taking CCBs or placebo. However, this finding was based on a small number of people.

Severity of attacks measured on a 10-cm scale (lower scores indicate less severe attacks) was 0.62 cm lower with CCBs; this was equal to a 6% reduction. People who took a CCB rated the severity of an attack as 6.1 cm, compared with 6.7 cm for those taking placebo.

Pain was reduced by 1.5 points on a 0 to 10 scale (15% absolute reduction, lower score means less pain) with CCBs compared with placebo. People who took a CCB reported a pain score of 1.6 points, compared with 3.1 points for those taking placebo.

Overall disability was reduced by 0.4 points on a 0 to 10 scale (4% absolute reduction, lower score means less disability) among people who took CCBs compared with placebo. People who took a CCB reported a disability score of 3.5 points, compared with 3.9 points for those taking placebo.

Six more people out of 100 who took a CCB withdrew from the study owing to adverse events (6% more withdrawals). Out of 100 people taking a CCB, 25 withdrew from the study, compared with 19 out of 100 taking placebo.

This review suggests that CCBs (particularly drugs in the dihydropyridine class such as nifedipine) in higher doses may be beneficial for the management of RP, particularly primary RP. Although slightly more participants taking CCBs withdrew as the result of treatment side effects, no reported side effects were serious.

Resumen en términos sencillos

Bloqueadores de los canales de calcio para el tratamiento de pacientes con el fenómeno de Raynaud

El fenómeno de Raynaud (FR) es un trastorno que da lugar a la disminución del flujo sanguíneo hacia los dedos de las manos y los pies como resultado del vasoespasmo. Los síntomas incluyen decoloración (cuando las yemas de los dedos se tornan blancas, y luego azules o rojas), dolor y, en los casos graves, heridas abiertas en los dedos. El frío, el estrés y el malestar emocional son los factores desencadenantes más frecuentes de un ataque de Raynaud. Ninguna enfermedad subyacente se asocia con el FR primario. El FR secundario se asocia con afecciones subyacentes como la esclerosis sistémica.

Esta revisión evaluó los efectos beneficiosos y perjudiciales de los bloqueadores de los canales de calcio (BCC) comparados con placebo (una sustancia que parece similar al fármaco activo pero no contiene un principio activo) para el tratamiento de los pacientes con FR, según los estudios publicados hasta el 19 de mayo de 2017. Los BCC son fármacos que aumentan el flujo sanguíneo a los dedos y por lo general se utilizan como tratamiento de primera línea en los pacientes con FR. El objetivo de esta revisión fue determinar los efectos beneficiosos y perjudiciales de los BCC en general, según la dosis y el tipo de fármaco, así como por el tipo de FR (primario versus secundario).

Características de los estudios

Se identificaron e incluyeron 38 estudios con 982 pacientes de 18 años o más con enfermedades de diferente duración y gravedad. Nueve estudios incluyeron pacientes con FR primario, cinco incluyeron pacientes con FR secundario y el resto examinó pacientes con ambos tipos de FR. La duración de los ensayos varió de dos a 20 semanas.

¿Qué descubrió esta revisión acerca del uso de BCC versus placebo para el FR?

Los autores de la revisión encontraron que:

• los BCC probablemente reducen levemente la frecuencia, la gravedad y la evaluación general de los pacientes de los ataques de Raynaud (evidencia de calidad moderada disminuida por inquietudes relacionadas con imprecisión e inconsistencia);

• los BCC pueden mejorar levemente la duración y el dolor de los ataques de Raynaud (evidencia de baja calidad disminuida por imprecisión e inconsistencia);

• debido a la falta de datos y a las altas tasas de abandonos, los efectos de los BCC sobre el riesgo de deserción debido a los efectos secundarios del tratamiento aún no están claros;

• los efectos secundarios más frecuentes fueron cefalea, mareos, náuseas, palpitaciones y edema del tobillo; y

• no se informaron eventos adversos graves (muerte u hospitalización).

Las mejores estimaciones de lo que les sucede a los pacientes con FR que toman BCC desde dos hasta 20 semanas

Cuando los investigadores consideraron el FR primario y secundario, informaron que 528 pacientes que tomaron BCC presentaron seis ataques menos por semana que los que tomaron placebo. Los pacientes que tomaron un BCC tuvieron como promedio ocho ataques por semana, en comparación con 14 ataques por semana entre los que tomaron placebo.

La duración de los ataques (en minutos) fue aproximadamente similar en los pacientes que tomaron BCC o placebo. Sin embargo, este hallazgo se basó en un pequeño número de pacientes.

La gravedad de los ataques medida en una escala de 10 cm (puntuaciones inferiores indican ataques menos graves) fue 0,62 cm menor con los BCC; lo anterior fue igual a una reducción del 6%. Los pacientes que tomaron un BCC calificaron la gravedad del ataque como 6,1 cm en comparación con 6,7 cm en los que tomaron placebo.

El dolor se alivió en 1,5 puntos en una escala de 0 a 10 (reducción absoluta del 15%, una puntuación menor significa menos dolor) con los BCC en comparación con placebo. Los pacientes que tomaron un BCC informaron una puntuación de dolor de 1,6 puntos en comparación con 3,1 puntos en los que tomaron placebo.

La discapacidad general se redujo en 0,4 puntos en una escala de 0 a 10 (reducción absoluta del 4%, una puntuación menor significa menos discapacidad) en los pacientes que tomaron BCC en comparación con placebo. Los pacientes que tomaron un BCC informaron una puntuación de discapacidad de 3,5 puntos en comparación con 3,9 puntos en los que tomaron placebo.

Seis pacientes más de 100 que recibieron BCC se retiraron del estudio debido a los eventos adversos (6% de más retiros). De 100 pacientes que tomaron un BCC, 25 se retiraron del estudio, en comparación con 19 de 100 que tomaron placebo.

Esta revisión indica que los BCC (en particular los fármacos de la clase dihidropirídinica como el nifedipino) a dosis mayores pueden ser beneficiosos para el tratamiento del FR, en particular el FR primario. Aunque ligeramente más participantes que tomaron BCC se retiraron como resultado de los efectos secundarios del tratamiento, no se informaron efectos secundarios graves.

Notas de traducción

La traducción y edición de las revisiones Cochrane han sido realizadas bajo la responsabilidad del Centro Cochrane Iberoamericano, gracias a la suscripción efectuada por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad del Gobierno español. Si detecta algún problema con la traducción, por favor, contacte con Infoglobal Suport, cochrane@infoglobal-suport.com.

Résumé simplifié

Inhibiteurs des canaux calciques pour le traitement des patients souffrant du phénomène de Raynaud

Le phénomène de Raynaud résulte d'une diminution du flux sanguin vers les doigts et les orteils causée par un vasospasme. Les symptômes incluent une décoloration (extrémité des doigts devenant blanche, puis bleue et/ou rouge), une douleur et, dans certains cas graves, des ulcérations des doigts. Le froid, le stress et l’anxiété sont les facteurs déclenchants les plus fréquents d’une crise du phénomène de Raynaud. Le phénomène de Raynaud primitif n’est associé à aucune maladie sous-jacente, à la différence de la forme secondaire qui peut être liée, par exemple, à une sclérodermie systémique.

Cette revue a évalué les bénéfices et les risques des inhibiteurs des canaux calciques (ICC, inhibiteurs calciques) comparativement à un placebo (une substance ayant le même aspect que le médicament actif mais ne contenant aucun principe actif) pour le traitement des patients atteints du phénomène de Raynaud, sur la base des études publiées jusqu’au 19 mai 2017. Les inhibiteurs calciques sont des médicaments qui augmentent le débit sanguin vers les doigts et qui sont généralement utilisés comme traitement de première ligne chez les patients souffrant du phénomène de Raynaud. L’objectif de cette revue était d'évaluer les bénéfices et les effets délétères des inhibiteurs calciques de façon globale, ainsi qu’en fonction de la dose, du type de médicament et du type de phénomène de Raynaud (primitif vs secondaire).

Caractéristiques de l’étude

Nous avons identifié et inclus 38 études portant sur 982 personnes âgées de 18 ans et plus, et souffrant de ce trouble depuis plus ou moins longtemps et avec une intensité variable. Neuf études incluaient des patients atteints de phénomène de Raynaud primitif, cinq études incluaient des patients atteints de phénomène de Raynaud secondaire et les études restantes évaluaient des patients présentant les deux types. La durée des essais variait entre 2 et 20 semaines.

Qu’apporte cette revue concernant l’utilisation des ICC par rapport au placebo dans le phénomène de Raynaud ?

Les auteurs de la revue ont trouvé que :

• les ICC réduisent probablement légèrement la fréquence, la gravité et la perception globale des patients des crises du phénomène de Raynaud (preuves de qualité moyenne, abaissée en raison d’imprécisions et d’incohérences) ;

• les ICC pourraient améliorer légèrement la douleur et la durée des crises du phénomène de Raynaud (preuves de faible qualité, abaissée en raison d’imprécisions et d’incohérences) ;

• compte tenu du manque de données et des taux d'abandon élevés, les effets des ICC concernant le risque d’abandon en raison d’effets secondaires du traitement restent incertains ;

• les effets secondaires les plus courants étaient des céphalées, des étourdissements, des nausées, des palpitations, et des œdèmes des chevilles ;

• aucun événement indésirable grave (décès ou hospitalisation) n’a été rapporté.

Meilleure estimation de l'effet des ICC pris pendant 2 à 20 semaines par des personnes atteintes de phénomène de Raynaud

Lorsque les investigateurs ont évalué le phénomène de Raynaud à la fois primitif et secondaire, ils ont rapporté que les 528 personnes ayant pris des ICC avaient présenté 6 crises de moins par semaine que celles ayant pris un placebo. Les personnes ayant pris un ICC avaient en moyenne 8 crises par semaine, contre 14 chez celles prenant un placebo.

La durée des crises (en minutes) était pratiquement la même chez les sujets ayant pris un ICC ou un placebo. Cependant, ce résultat est basé sur un petit nombre de personnes.

La sévérité des crises, mesurée sur une échelle visuelle analogique de 10 cm (faibles scores = faible sévérité des crises) était inférieure de 0,62 cm avec les ICC, ce qui équivaut à une réduction de 6 %. Les personnes ayant pris un ICC évaluaient la gravité d'une crise à 6,1 cm contre 6,7 cm pour les personnes sous placebo.

La douleur a été réduite de 1,5 points sur une échelle de 0 à 10 (réduction absolue de 15 %, un score plus bas équivalant à une douleur moindre) avec les ICC comparés au placebo. Les personnes ayant pris un ICC ont rapporté un score de douleur de 1,6 points contre 3,1 points pour les patients sous placebo.

L’incapacité globale a été réduite de 0,4 points sur une échelle de 0 à 10 (réduction absolue de 4 %, un score plus bas équivalant à une incapacité moindre) chez les personnes ayant pris des ICC par rapport au placebo. Les personnes ayant pris un ICC ont rapporté un score d’incapacité de 3,5 points contre 3,9 points pour les patients sous placebo.

Six personnes de plus parmi 100 personnes abandonnaient l'étude en raison d'effets indésirables (6 % d'arrêts prématurés en plus chez les personnes ayant pris des ICC). Sur 100 personnes prenant un ICC, 25 abandonnaient l’étude, contre 19 sur 100 sous placebo.

Cette revue suggère que les ICC (en particulier les médicaments appartenant à la classe des dihydropyridines comme la nifédipine) à haute dose pourraient être bénéfiques pour le traitement du phénomène de Raynaud, en particulier primitif. Bien qu’un nombre légèrement plus grand de participants sous ICC aient arrêté le traitement en raison d’effets secondaires, aucun effet secondaire grave n’a été rapporté.

Notes de traduction

Traduction réalisée par Suzanne Assénat et révisée par Cochrane France