Seguridad sistémica del bevacizumab versus ranibizumab para la degeneración macular senil neovascular
Resumen
Antecedentes
La degeneración macular senil (DMS) neovascular es la causa principal de ceguera legal en las poblaciones de edad avanzada de los países industrializados. Bevacizumab (Avastin®) y ranibizumab (Lucentis®) son fármacos biológicos (un anticuerpo monoclonal) dirigidos que inhiben el factor de crecimiento endotelial vascular, una citocina angiogénica que promueve la filtración y el crecimiento vascular, y de esta forma previene la angiogénesis patológica. Ranibizumab se aprobó para la administración intravitreal para tratar la DMS neovascular, mientras que bevacizumab se aprobó para la administración intravenosa como tratamiento del cáncer. Sin embargo, debido a la semejanza biológica de los dos fármacos, bevacizumab se utiliza ampliamente sin indicación para tratar la DMS neovascular.
Objetivos
Evaluar la seguridad sistémica del bevacizumab intravitreal (nombre comercial Avastin®; Genentech/Roche) en comparación con ranibizumab intravitreal (nombre comercial Lucentis®; Novartis/Genentech) en pacientes con DMS neovascular. Los resultados primarios fueron muerte y todos los eventos adversos sistémicos graves (todos los EASG), este último como un resultado compuesto según la International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice. Los resultados secundarios examinaron EASG específicos: infartos de miocardio mortales y no mortales, accidentes cerebrovasculares, eventos arteriotrombóticos, infecciones graves y eventos agrupados en algún Medical Dictionary for Regulatory Activities System Organ Classes (MedDRA SOC). La seguridad se evaluó al seguimiento más largo disponible hasta un máximo de dos años.
Métodos de búsqueda
Se hicieron búsquedas en CENTRAL, MEDLINE, EMBASE y en otras bases de datos en línea hasta el 27 de marzo de 2014. También se buscó en los resúmenes y presentaciones de estudios clínicos en las reuniones y registros de ensayos, y se contactó con los autores de los estudios incluidos cuando existían dudas.
Criterios de selección
Ensayos controlados aleatorios (ECA) que compararon directamente bevacizumab intravitreal (1,25 mg) y ranibizumab intravitreal (0,5 mg) en pacientes con DMS neovascular, independientemente del estado de publicación, la dosis del fármaco, el régimen de tratamiento o la duración del seguimiento, y si se señalaron los EASG de interés en el informe del ensayo.
Obtención y análisis de los datos
Dos revisores de forma independiente seleccionaron los estudios y evaluaron el riesgo de sesgo de cada estudio. Tres revisores extrajeron los datos de forma independiente.
Se realizaron metanálisis de efectos aleatorios para los resultados primarios y secundarios. Se planificó realizar un análisis preespecificado para explorar las muertes y todos los EASG al año de seguimiento.
Resultados principales
Se incluyeron datos de nueve estudios (3665 participantes) que incluyeron seis ECA publicados (2745 participantes) y tres no publicados (920 participantes), ninguno con el apoyo de la industria. Tres estudios excluyeron participantes con riesgo cardiovascular alto, lo que aumentó la heterogeneidad clínica entre los estudios. Los estudios estuvieron bien diseñados y no se disminuyó la calificación de calidad de las pruebas de cualquiera de los resultados debido al riesgo de sesgo. Aunque los efectos calculados de bevacizumab y ranibizumab sobre los resultados fueron similares, se disminuyó la calificación de calidad de las pruebas debido a la falta de precisión.
Al seguimiento máximo (uno o dos años) el cociente de riesgos (CR) calculado de muerte con bevacizumab en comparación con ranibizumab fue 1,10 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0,78 a 1,57; valor de p = 0,59; ocho estudios, 3338 participantes; pruebas de calidad moderada). Según las tasas de eventos en los estudios, lo anterior proporciona un riesgo de muerte con ranibizumab del 3,4% y con bevacizumab del 3,7% (IC del 95%: 2,7% a 5,3%).
Para todos los EASG, el CR calculado fue 1,08 (IC del 95%: 0,90 a 1,31; valor de p = 0,41; nueve estudios, 3665 participantes; pruebas de baja calidad). Según las tasas de eventos en los estudios, lo anterior proporciona un riesgo de EASG del 22,2% con ranibizumab y del 24% con bevacizumab (IC del 95%: 20% a 29,1%).
En los resultados secundarios no fue posible detectar ninguna diferencia entre bevacizumab y ranibizumab, con la excepción de trastornos gastrointestinales MedDRA SOC donde hubo un riesgo mayor con bevacizumab (CR 1,82; IC del 95%: 1,04 a 3,19; valor de p = 0,04; seis estudios, 3190 participantes).
Los análisis preespecificados de las muertes y todos los EASG al año de seguimiento no alteraron de manera significativa los resultados de esta revisión.
El análisis de efectos fijos de las muertes no alteró de manera significativa los resultados de esta revisión, pero el análisis de efectos fijos de todos los EASG mostró un aumento del riesgo para bevacizumab (CR 1,12; IC del 95%: 1,00 a 1,26; valor de p = 0,04; nueve estudios, 3665 participantes): el metanálisis fue dominado por un estudio único (ponderación = 46,9%).
Las pruebas disponibles fueron sensibles a la exclusión de CATT o a los resultados no publicados. Para todos los EASG, la exclusión de CATT movió la estimación general hacia ninguna diferencia (CR 1,01; IC del 95%: 0,82 a 1,25; valor de p = 0,92), mientras la exclusión de LUCAS produjo un CR más grande, con más EASG en el grupo bevacizumab, en gran parte debido a CATT (CR 1,19; IC del 95%: 1,06 a 1,34; valor de p = 0,004). La exclusión de todos los estudios no publicados produjo un CR de 1,12 para la muerte (IC del 95%: 0,78 a 1,62; valor de p = 0,53) y un CR de 1,21 para los EASG (IC del 95%: 1,06 a 1,37; valor de p = 0,004), lo que indica un mayor riesgo de EASG en los pacientes asignados a bevacizumab que en los asignados a ranibizumab.
Conclusiones de los autores
Con esta revisión sistemática de ECA no patrocinados por la industria no fue posible determinar una diferencia entre bevacizumab intravitreal y ranibizumab intravitreal para las muertes, todos los EASG o subgrupos específicos de EASG en los dos primeros años de tratamiento, con la excepción de los trastornos gastrointestinales. Las pruebas actuales no son precisas y quizás varíen según los niveles de riesgo de los pacientes pero en general indican que, de existir una diferencia, es probable que sea pequeña. Las políticas sanitarias para la utilización de ranibizumab en lugar de bevacizumab como una intervención habitual para la DMS neovascular por motivos de seguridad sistémica no están apoyadas por pruebas. Los principales resultados y la calidad de las pruebas deben ser verificados una vez que todos los ensayos están completamente publicados.
Resumen en términos sencillos
Seguridad sistémica (de todo el cuerpo) de bevacizumab versus ranibizumab para la degeneración macular senil neovascular
Antecedentes
La degeneración macular senil (DMS) neovascular es una enfermedad progresiva y crónica del ojo y es la causa principal de ceguera grave en las poblaciones de edad avanzada. La enfermedad se caracteriza por el crecimiento anormal de arterias y venas (neovascularización) en la mácula, una región de la retina (porción detrás del ojo) responsable de la visión central. Sin tratamiento, la filtración de estos vasos sanguíneos causa edema y daño a la mácula, y provoca una cicatriz fibrosa que deteriora la vista. Aproximadamente uno de cada diez pacientes con DMS neovascular presentan ceguera legal, lo que representa el 90% de todos los casos de pérdida grave de la visión debido a DMS.
Los tratamientos contra la DMS neovascular se dirigen a los nuevos vasos sanguíneos. Bevacizumab (nombre comercial Avastin®) y ranibizumab (Lucentis®) son fármacos biológicos que se unen al factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV), una proteína liberada por las células en el cuerpo que estimula el crecimiento y la filtración de los vasos sanguíneos, y bloquean su función. Por lo tanto, los dos fármacos inhiben el proceso de neovascularización. Ranibizumab se aprobó para tratar la DMS neovascular mediante inyección en el ojo (inyección intravitreal), mientras bevacizumab se aprobó como tratamiento del cáncer mediante inyección en la vena a través de la piel. Los dos fármacos tienen estructuras químicas similares y el mismo mecanismo de acción. Aunque los efectos beneficiosos son equivalentes, se ha formulado la hipótesis de que los dos fármacos tienen diferentes perfiles de seguridad sistémica, por lo que quizás un fármaco provoque más eventos adversos (daños) a nivel de todo el cuerpo en comparación con el otro.
Pregunta de la revisión
Se evaluó si los dos fármacos difirieron en cuanto a las muertes o los eventos adversos sistémicos graves (EASG) en los pacientes con DMS neovascular. Esto último se refiere a los eventos médicamente relacionados que provocan la muerte, son potencialmente mortales, requieren ingreso hospitalario o prolongan la estancia hospitalaria, o causan discapacidad persistente o significativa.
Características de los estudios
Se incluyeron nueve ensayos controlados aleatorios (ECA), ninguno patrocinado por la industria, con 3665 participantes, que compararon directamente bevacizumab con ranibizumab. Seis ECA se completaron y publicaron, dos ECA se terminaron pero no se publicaron, y uno estaba todavía en curso. Fue posible incluir información de seguridad de todos los ensayos, y se tuvo acceso a los datos publicados y no publicados.
Los fármacos se administraron durante hasta dos años mediante tratamiento continuo o interrumpido. En el primero, los fármacos se administraron regularmente independientemente de la remisión o la progresión de la enfermedad; el último incluyó regímenes "a demanda" (pro re nata [PRN]) o "tratar y extender", en los que el fármaco se inyectó con menor frecuencia siempre que no hubiera recurrencia de las manifestaciones neovasculares. El seguimiento de los eventos adversos se realizó a intervalos regulares hasta uno o dos años, independientemente del tratamiento continuo o interrumpido.
Todos los estudios administraron la dosis aprobada de ranibizumab (0,5 mg) según el "Resumen de las características del producto", y la dosis de bevacizumab más recomendada por los oftalmólogos para la inyección intravitreal (1,25 mg).
Tres estudios excluyeron a los pacientes con alto riesgo cardiovascular. Sin embargo, cuatro ECA consideraron a pacientes con diferentes riesgos cardiovasculares, lo que representa un espectro amplio de riesgos y la práctica habitual en ámbitos hospitalarios.
Resultados clave
Esta revisión encontró que la seguridad sistémica de bevacizumab para la DMS neovascular fue similar a la de ranibizumab, excepto para los trastornos gastrointestinales, que fue parte de un análisis secundario.
Si 1000 pacientes fueran tratados con ranibizumab por uno o dos años, morirían 34. Si en cambio se tratan con bevacizumab, morirían entre 27 y 53. Si 1000 pacientes fueran tratados con ranibizumab, 222 experimentarían uno o más EASG. Si en cambio, 1000 pacientes fueran tratados con bevacizumab, entre 200 y 291 experimentarían dicho evento. Es probable que las muertes no estén relacionadas con la administración de los fármacos.
Calidad de la evidencia
No fue posible evaluar completamente la calidad de los tres estudios no publicados. La calidad general de las pruebas se calificó de baja a moderada porque no hubo certeza de que un fármaco fuera mejor que el otro en muchos de los resultados. Otra limitación de los estudios fue el tipo de participantes que reclutaron y el hecho de que los estudios pueden no haber medido los resultados de interés en algunos individuos que podrían haber experimentado un EASG. La información faltante también fue frecuente en los participantes tratados con bevacizumab y en los tratados con ranibizumab.
Conclusiones de los autores
Summary of findings
| Bevacizumab compared with ranibizumab for neovascular age‐related macular degeneration | ||||||
| Patient or population: patients with neovascular age‐related macular degeneration Intervention: bevacizumab Comparison: ranibizumab | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Ranibizumab | Bevacizumab | |||||
| All‐cause death Follow‐up: 1 to 2 years | 34 per 1000 | 37 per 1000 | RR 1.10 (0.78 to 1.57) | 3338 | ⊕⊕⊕⊝ | |
| All serious systemic adverse events Follow‐up: 1 to 2 years | 222 per 1000 | 240 per 1000 | RR 1.08 (0.90 to 1.31) | 3665 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| Infection | 37 per 1000 | 50 per 1000 | RR 1.34 (0.97 to 1.86) | 3190 | ⊕⊕⊕⊝ | |
| Arterial thromboembolic event | 35 per 1000 | 32 per 1000 | RR 0.92 (0.62 to 1.37) | 3190 | ⊕⊕⊕⊝ | |
| Myocardial infarction | 14 per 1000 | 12 per 1000 | RR 0.84 (0.42 to 1.66) | 3190 | ⊕⊕⊕⊝ | |
| Stroke | 11 per 1000 | 9 per 1000 | RR 0.83 (0.42 to 1.66) | 3190 | ⊕⊕⊕⊝ | |
| Gastrointestinal disorders MedDRA class | 16 per 1000 | 29 per 1000 | RR 1.82 | 3190 | ⊕⊕⊕⊝ | |
| *The basis for the assumed risk (e.g., the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1For all outcomes, we judged the impact of missing data to be unclear: even the low rate of efficacy missing data, which was in the range of 5% to 10% for most studies, could have impacted on rare adverse events differences. However, we considered that a number of studies used an active monitoring for almost all participants across both arms, reducing the chance of missing SSAEs. We did not decrease the overall quality for risk of bias. 2People at high cardiovascular risk were excluded in Biswas 2011, MANTA, and Subramanian 2010. BRAMD, CATT, GEFAL, and IVAN did not report exclusion criteria based on cardiovascular risks, and we considered them to represent a wide spectrum of risks as well as routine practice in secondary care settings. However, it is unclear as to how the results can be applied to high‐risk patients requiring long‐term treatment. We did not decrease the overall quality for indirectness. 3Wide 95% confidence interval considering relative risk and/or absolute events. We did decrease the overall quality for imprecision (‐1). 4The meta‐analytic estimate was sensitive to the exclusion of CATT and LUCAS, as well as two unpublished studies. We did decrease the overall quality for inconsistency (‐1). 5'Summary of findings' table outcome not pre‐specified in the review protocol. | ||||||
Antecedentes
Descripción de la afección
La degeneración macular senil (DMS) es una enfermedad crónica y progresiva de la retina. Según numerosos estudios poblacionales que han incluido individuos con 30 a 97 años de edad, la prevalencia agrupada de DMS en cualquier estadio es 8,7% (intervalo creíble [ICr] del 95%: 4,3% a 17,4%) y la prevalencia de la fase tardía de la DMS es del 0,4% (ICr: 0,2% a 0,8%), con una mayor prevalencia observada en las poblaciones europeas versus asiáticos o africanos (p.ej. DMS tardía: 0,5%; 0,3% y 0,4%, respectivamente) (Wong 2014). La edad es el principal factor de riesgo de la DMS entre los grupos étnicos: el estadio tardío varía del 0,1% (ICr del 95%: 0,1% a 0,2%) entre los individuos con 50 a 59 años de edad al 3,3% (ICr del 95%: 2,2% a 4,6%) entre los individuos de 80 años de edad o más. Los casos globales proyectados de DMS en 2040 son 288 000 000 (ICr del 95%: 205 a 399), con el número más grande de casos en Asia y Europa (Wong 2014).
En los países occidentales, la DMS es la principal causa de ceguera grave irreversible en los individuos 50 años de edad (Chappelow 2008) La pérdida de la percepción visual ocurre principalmente en los estadios tardíos de la enfermedad debido a la DMS neovascular (es decir, húmeda), la atrofia geográfica o una combinación de los dos procesos (Lim 2012). En particular la DMS neovascular representa el 90% de todos los casos de pérdida grave de la visión debido a DMS (Ferris 1984) En la DMS neovascular, los vasos sanguíneos crecen de forma aberrante en el espacio subretinal, intrarretinal e intracoroidal. Estos vasos anormales pueden tener filtración de líquido seroso, incluidos lípidos y sangre, lo que provoca edema y daño a la mácula (Green 1993). Sin tratamiento, su evolución natural provocará una cicatriz fibrosa que disminuye grandemente la capacidad visual central. En el Reino Unido, la incidencia anual calculada de DMS neovascular es 2,3 (ICr del 95%: 1,4 a 4,0) por 1000 mujeres y 1,4 (ICr del 95%: 0,8 a 2,4) por 1000 hombres (Owen 2012).
Descripción de la intervención
El factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) es una citocina angiogénica que promueve la filtración y el crecimiento vascular. Su señalización se expresa excesivamente en la DMS neovascular, así como en algunos tumores (p.ej. cáncer colorrectal). Por lo tanto, los inhibidores del FCEV como bevacizumab y ranibizumab se han utilizado para bloquear la angiogénesis patológica. Bevacizumab se aprobó por los organismos de reglamentación farmacéutica para la administración intravenosa como tratamiento del cáncer, mientras que ranibizumab se aprobó para administración intravitreal en el tratamiento de la DMS neovascular.
Bevacizumab y ranibizumab se derivan del mismo anticuerpo monoclonal de ratones anti‐FCEV (Ferrara 2006), pero difieren en el fragmento del anticuerpo monoclonal y la glicosilación de las proteínas (Meyer 2011). En las inyecciones intravitreales, ambos fármacos pueden entrar a la circulación sistémica, aunque bevacizumab, un anticuerpo de tamaño completo, presenta una semivida más larga (Avery 2014). La estructura molecular y el perfil farmacológico compartido de los dos fármacos, así como la utilidad terapéutica del bevacizumab (Braithwaite 2014), han dado lugar al uso generalizado sin indicación / sin autorización del bevacizumab para tratar la DMS neovascular como una opción menos costosa al ranibizumab (Miller 2013).
La dosis aprobada de ranibizumab según se indica en el "Resumen de las características del producto" es 0,5 mg. Después de la administración intravitreal, ranibizumab entra lentamente a la circulación sistémica (Xu 2013). La dosis de bevacizumab para inyección intravitreal utilizada con más frecuencia en los estudios publicados es 1,25 mg (Horsley 2009), ya que no es tóxica para la retina (Manzano 2006) y es aproximadamente 400 veces menor que la dosis intravenosa utilizada en el tratamiento del cáncer (Schmucker 2010). De hecho, cuando se administra por vía intravitreal, solamente una fracción pequeña de bevacizumab entra a la circulación sistémica (Kim 2009; Krohne 2008; Stergiou 2011). Los regímenes de retratamiento incluyen tratamiento continuo (es decir, inyecciones mensuales) e interrumpido, que incluye los regímenes "a demanda" (pro re nata (PRN]) y "tratar y extender", en los cuales el fármaco se inyecta con menor frecuencia mientras no haya recurrencia de las manifestaciones neovasculares.
Por qué es importante realizar esta revisión
El uso de bevacizumab o ranibizumab depende de las pruebas de superioridad de un fármaco sobre el otro. Varios factores influirán en la decisión, incluidos diferentes perfiles de efectividad, eventos adversos oculares y sistémicos, el uso de recursos y la factibilidad de la intervención en la práctica. Hay pruebas de que bevacizumab se asocia con una mejoría relativa en la mejor agudeza visual corregida (MAVC), similar a la del ranibizumab (‐1,15 letras; intervalo de confianza [IC] del 95%: ‐2,82 a 0,51). El resultado MAVC favoreció a un régimen de tratamiento continuo comparado con un régimen interrumpido (‐2,23 letras; IC del 95%: ‐3,93 a ‐0,53) (Chakravarthy 2013).
Hay pruebas limitadas de que bevacizumab podría asociarse con más eventos adversos oculares (cociente de riesgos [CR] 3,1; IC del 95%: 1,1 a 8,9); sin embargo, las tasas absolutas de eventos adversos oculares graves (p.ej. endoftalmitis, uveítis) fueron bajas (≤ 2,1%) (Schmucker 2012) y pueden no estar relacionadas con los fármacos, sino con el procedimiento (es decir, inyección intravitreal). En su mayoría las valoraciones discordantes entre los dos fármacos se centraron en las diferencias de su seguridad sistémica.
El FCEV tiene importantes funciones de promoción y mantenimiento del crecimiento en diferentes células y tejidos, lo que plantea inquietudes de que estos agentes puedan interferir con la fisiología normal y empeorar afecciones como las enfermedades coronarias o arteriales periféricas. Se encontró que la inhibición del FCEV en los pacientes con cáncer tratados sistémicamente con bevacizumab a dosis mayores que las que se administran en la DMS neovascular, aumenta el riesgo de eventos mortales debidos a hemorragia (CR 2,77; IC del 95%: 1,07 a 7,16), neutropenia (CR 2,37; IC del 95%: 0,61 a 9,18) y perforación gastrointestinal (CR 2,45; IC del 95%: 0,63 a 9,51) (Ranpura 2011). Por lo tanto, han surgido inquietudes acerca de la seguridad sistémica de los fármacos anti‐FCEV, incluso con dosis pequeñas aplicadas con inyección intravitreal (Lim 2011).
La comparación de los AMD Treatments Trials (CATT), el primer ensayo controlado aleatorio (ECA) grande publicado que compara ranibizumab directamente con bevacizumab, informó un resultado estadísticamente significativo de un exceso de eventos adversos sistémicos graves (p.ej. potencialmente mortales o que dan lugar a discapacidad significativa en los pacientes) relacionados con bevacizumab en comparación con ranibizumab (CR 1,29; IC del 95%: 1,01 a 1,66). La publicación de los resultados de un segundo ECA grande, Inhibition of VEGF in Age‐related Choroidal Neovascularisation (IVAN) (Chakravarthy 2013) y el metanálisis concomitante de los resultados de seguridad de CATT e IVAN a los dos años por indicación de los comités de monitorización de los datos de IVAN y CATT, nuevamente indicaron que la suma de todos los eventos adversos graves difirió según el régimen de tratamiento. Sin embargo, cuando los eventos adversos graves se compararon por clase de sistema de órganos o por eventos adversos específicos (p.ej. evento trombótico arterial), no hubo diferencias entre los fármacos. Estos resultados y sus variadas interpretaciones desataron debates con respecto a la política médica y sanitaria sobre la administración de bevacizumab sin indicación como una opción mucho menos costosa a ranibizumab.
Objetivos
Evaluar la seguridad sistémica del bevacizumab intravitreal (nombre comercial Avastin®; Genentech/Roche) en comparación con ranibizumab intravitreal (nombre comercial Lucentis®; Novartis/Genentech) en pacientes con DMS neovascular.
Métodos
Criterios de inclusión de estudios para esta revisión
Tipos de estudios
Se incluyeron ensayos controlados aleatorios (ECA) directos que compararan bevacizumab y ranibizumab en pacientes afectados por degeneración macular senil (DMS) neovascular. Los ensayos se incluyeron independientemente de la dosis, si el tratamiento fue continuo o interrumpido, o de la duración del seguimiento.
Tipos de participantes
Se incluyeron pacientes afectados por DMS neovascular independientemente de la edad, el sexo o la progresión de la afección.
Tipos de intervenciones
Se comparó la seguridad sistémica del bevacizumab intravitreal (nombre comercial Avastin®; Genentech/Roche) con ranibizumab intravitreal (nombre comercial Lucentis®; Novartis/Genentech). En esta revisión no se consideraron los ensayos controlados con placebo ni los ensayos que compararon otros agentes anti‐factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) aprobados para la DMS neovascular (p.ej. pegaptanib y aflibercept). Estos estudios pueden contribuir a un metanálisis de redes grande que resuma simultáneamente pruebas directas (que provienen de estudios que asignan al azar directamente los tratamientos de interés) y pruebas indirectas (que provienen de estudios que comparan tratamientos de interés con placebo) (Salanti 2008). El metanálisis de redes se completará como una segunda fase de este proyecto para abordar el tema de la efectividad y la seguridad relativas a través de una red de ECA que prueban los agentes anti‐FCEV.
Tipos de medida de resultado
Resultados primarios
Los dominios de los resultados primarios incluyeron:
-
Muerte por todas las causas.
-
Todos los eventos adversos sistémicos graves (de aquí en adelante denominados todos los EASG), la suma de los individuos afectados por uno o más EASG registrados en un ensayo. La guía de la International Conference on Harmonisation Good Clinical Practice (ICH GCP) define los EASG como eventos médicos que dan lugar a la muerte, son potencialmente mortales, requieren ingreso en el hospital o prolongación de la estancia hospitalaria, causan discapacidad / incapacidad persistente o significativa, o son eventos o reacciones médicamente importantes (ICH 2014). Se aceptó la definición de EASG adoptada por los autores de los estudios, aunque se reconoció que algunos estudios pueden no haber adoptado la guía ICH GCP.
Resultados secundarios
Los dominios de los resultados secundarios incluyeron:
-
Infarto de miocardio (IM).
-
Accidente cerebrovascular.
-
Evento arteriotrombótico, definido como cualquier participante que ha presentado al menos uno de los siguientes eventos: a) infarto de miocardio, b) accidente cerebrovascular no hemorrágico, c) angina, d) cardiopatía isquémica, e) trombosis, o f) muerte por enfermedad cardiovascular.
-
Hemorragia grave como se definió en cada estudio, que incluye pero no se limita a, hemorragia cerebral, pulmonar y gastrointestinal (definida generalmente como una hemorragia que se asocia con anemia, transfusión, intervención hemostática, hospitalización, o hemorragia mortal).
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Neutropenia grave como se definió en cada estudio (definida generalmente como neutropenia grado 3 y 4 asociada con sepsis e infecciones potencialmente mortales) (National Cancer Institute 2003).
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Perforación gastrointestinal.
-
Infección grave como se definió en cada estudio, que incluye pero no se limita a, neumonía, absceso pulmonar y piotórax (definido generalmente como una infección asociada con la administración de antibióticos intravenosos, hospitalización, intubación o muerte). Se excluyeron las infecciones oculares.
-
Interrupción del fármaco relacionada con el tratamiento.
-
EASG clasificados según el Medical Dictionary for Regulatory Activities System Organ Classes (MedDRA SOC) (versión 17.0) (ICH 2014), que incluye: neoplasias benignas, malignas o no especificadas; trastornos cardiovasculares; trastornos gastrointestinales; trastornos generales y afecciones en el sitio de administración; infecciones e infestaciones; trastornos del sistema nervioso; y trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.
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Eventos adversos graves anteriormente asociados con los fármacos que afectan la vía del FCEV (es decir, eventos arteriotrombóticos, hemorragia sistémica, insuficiencia cardíaca congestiva, eventos trombóticos venosos, hipertensión y muerte por causa vascular).
Los EASG clasificados por MedDRA SOC difirieron del resultado primario todos los EASG ya que exploraron subconjuntos específicos de EASG, lo que da la oportunidad de explorar la plausibilidad biológica de cada uno.
Results
Description of studies
Results of the search
Figure 1 illustrates the process by which studies were selected for inclusion in our meta‐analysis.
Study flow diagram for screened, included, and excluded study reports
Included studies
Refer to Characteristics of included studies. Nine RCTs (3665 participants) met our eligibility criteria. Of these, six RCTs were completed and published (Biswas 2011; CATT; GEFAL; IVAN; MANTA; Subramanian 2010), comprising a total of 1362 participants treated with bevacizumab and 1383 treated with ranibizumab. CATT and IVAN provided data at two years (Chakravarthy 2013; Martin 2012), which we used for the primary analyses, whereas the remaining four studies provided data at a maximum follow‐up of one year. Three RCTs were unpublished: two were completed (BRAMD; LUCAS), and one is still ongoing (VIBERA). Unpublished data comprised a total of 482 participants treated with bevacizumab and 438 treated with ranibizumab. We extracted the unpublished data of LUCAS from a presentation given by the principal investigator at the American Academy of Ophthalmology Retina Subspecialty meeting in 2014. Although this presentation provided information on death and individual cardiovascular SSAE, it did not report the total number of All SSAEs as defined by the study authors. Accordingly, we derived the total number of All SSAEs from the sum of all mutually exclusive SSAEs. We contacted the principal investigator of LUCAS and requested data on this outcome; however, the investigator declined to provide additional information until the trial's publication. We extracted the unpublished data of BRAMD from a presentation at the 2014 meeting of the Association for Research in Vision and Ophthalmology. We contacted the principal investigator of BRAMD to obtain additional data, but did not receive a response. Unpublished data of VIBERA were provided by the study authors. Two studies were conducted in the USA (CATT; Subramanian 2010), six in Europe (BRAMD; GEFAL; IVAN; LUCAS; MANTA; VIBERA), and one in India (Biswas 2011). Studies included populations at variable baseline cardiovascular risks. The proportion of CATT participants who had a prior history of MI, stroke, and transient ischaemic attack at baseline were 12%, 6%, and 6% of the cases, respectively. These figures were lower in GEFAL (4%, 4%, and < 0.5%) and IVAN (7.5%, 2.3%, and 5%), while Biswas 2011, MANTA, and Subramanian 2010 excluded participants with a previous history of vascular thromboembolic events. All trials were non‐industry sponsored.
Excluded studies
We did not exclude any head‐to‐head RCTs in this review.
Risk of bias in included studies
The risk of bias for each study is presented in Figure 2. Two unpublished studies were at unclear risk of bias for all items (BRAMD; LUCAS), since limited information was available and the trial authors declined our request for additional information. It is important to note that our 'Risk of bias' assessment differed from that conducted in the parallel efficacy review (Solomon 2014, update under peer review) due to the two reviews' differing outcomes of interest, access to additional information (i.e., from trial authors), and use of additional 'Risk of bias' dimensions related to adverse events.
'Risk of bias' summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Allocation
The remaining studies generally reported details about random sequence generation and allocation concealment. The treatment allocation was described as masked to clinicians and participants in seven studies (Biswas 2011; CATT; GEFAL; IVAN; MANTA; Subramanian 2010; VIBERA).
Blinding
In CATT, about half of the participants treated with ranibizumab and a quarter of those treated with bevacizumab may have been aware of their drug assignment through billing reports, while a negligible fraction of participants were unmasked in IVAN. VIBERA used double‐masking. In GEFAL and Subramanian 2010, investigators did not report any issue with masking, while we could not find information about the other trials.
Incomplete outcome data
We contacted study authors for additional information about the risk of bias concerning the missing outcome data: this seemed to be a potential problem across studies since even low rates of missing data, which were between 5% and 10% at the end of follow‐up in all studies, could impact estimates for the relative risk of SSAEs. Nevertheless, the opportunity to miss SSAEs during the maintenance period was unlikely to have occurred since all studies, except Biswas 2011, had active SSAE monitoring between injections. Furthermore, missing data were equally distributed between arms, except CATT, in which more information was missing from the bevacizumab arm (35 versus 21 missing data).
Selective reporting
All studies measured our primary outcomes. Although BRAMD, LUCAS, and VIBERA have not yet been published, we were able to collect data about deaths and All SSAEs.
Other potential sources of bias
One trial was closed prematurely due to poor recruitment (Subramanian 2010), a common reason for the discontinuation of RCTs (Kasenda 2014). Although empirical evidence demonstrates that discontinued RCTs, on average, overestimate treatment effects, biases are usually associated with RCTs that have been prematurely discontinued for superiority (Bassler 2013). Accordingly, we decided to rate this study at unclear risk of bias.
Risk of bias related to adverse events
Published studies (CATT; GEFAL; IVAN) and VIBERA appeared to have implemented an appropriate, pre‐specified definition of SSAEs and actively monitored them, except for Subramanian 2010 that did not use a pre‐specified definition of SSAEs, but actively monitored participants for signs and symptoms possibly related to adverse events, and Biswas 2011 and MANTA, for which both the definition and monitoring of SSAEs were unclear.
Effects of interventions
See: Summary of findings for the main comparison
Adverse events with bevacizumab compared with ranibizumab
Figure 3 shows the summary risk ratio (RR) for deaths from eight studies, comprising 3338 participants. The RR of all‐cause death for bevacizumab compared with ranibizumab is 1.10 (95% confidence interval (CI) 0.78 to 1.57, P value = 0.58). Between‐study statistical heterogeneity was low (I2 = 0%; 95% CI 0% to 71%; Analysis 1.1).
Forest plot of comparison: 1 Bevacizumab versus ranibizumab, primary analysis at longest follow‐up, outcome: 1.1 All‐cause death.
Figure 4 shows the summary RR for All SSAEs (serious systemic adverse events) from nine studies, comprising 3665 participants. The RR of All SSAEs in bevacizumab compared with ranibizumab is 1.08 (95% CI 0.90 to 1.31, P value = 0.42) (Analysis 1.2). Heterogeneity was moderate (I2 = 41%; 95% CI 0% to 74%).
Forest plot of comparison: 1 Bevacizumab versus ranibizumab, longest follow‐up, outcome: 1.2 All serious systemic adverse events.
None of the studies reported serious gastrointestinal perforation, neutropenia, and treatment‐related drug discontinuations. We extracted six secondary outcomes from six studies: arterial thromboembolic events, infections, myocardial infarctions, non‐ocular haemorrhages, strokes, and vascular events associated with anti‐VEGF treatment. We did not find any statistically significant difference in secondary outcomes between bevacizumab and ranibizumab (Analysis 1.3; Analysis 1.4; Analysis 1.5; Analysis 1.6; Analysis 1.7; Analysis 1.8; Analysis 1.9; Analysis 1.10; Analysis 1.11; Analysis 1.12; Analysis 1.14: Analysis 1.15; Analysis 1.16; Analysis 1.17): all comparisons gave estimates with wide CIs with the exception of gastrointestinal disorders MedDRA SOC (RR 1.82; 95% CI 1.04 to 3.19) (Analysis 1.13).
The main results should be verified once BRAMD, LUCAS, and VIBERA are fully published.
Sensitivity and subgroup analyses
The one‐year random‐effects estimates for the relative risk of death (RR 1.23; 95% CI 0.72 to 2.10, P value = 0.45) (Analysis 2.1) and the relative risk of All SSAEs (RR 1.11; 95% CI 0.90 to 1.37, P value = 0.33) (Analysis 2.2) in participants assigned to bevacizumab versus ranibizumab were consistent with estimates derived at the end of the longer follow‐up.
Influence (leave‐one‐out) analyses did not show any influential studies on the RR for death. For All SSAEs, the influence analysis showed that our results were influenced by CATT and LUCAS. The exclusion of CATT moved the overall estimate towards no difference (RR 1.01; 95% CI 0.82 to 1.25, P value = 0.92) (Analysis 3.1). The exclusion of LUCAS from the analysis of All SSAEs resulted in a larger RR, with more SSAEs in the bevacizumab group, largely driven by CATT (RR 1.19; 95% CI 1.06 to 1.34, P value = 0.004) (Analysis 4.1). The exclusion of all unpublished studies (BRAMD; LUCAS; VIBERA) yielded a RR of 1.12 for death (95% CI 0.78 to 1.62, P value = 0.53) (Analysis 5.1) and a RR of 1.21 for SSAEs (95% CI 1.06 to 1.37, P value = 0.004) (Analysis 5.2), indicating a higher risk of SSAEs in those assigned to bevacizumab than ranibizumab. For BRAMD and LUCAS, we were unable to obtain the full definitions of SSAEs and their methods of assessment (see 'Risk of bias' assessment).
Using a fixed‐effect meta‐analysis model for primary and secondary outcomes on the same studies (Analysis 6.1; Analysis 6.3; Analysis 6.4; Analysis 6.5; Analysis 6.6; Analysis 6.7; Analysis 6.8; Analysis 6.9; Analysis 6.10; Analysis 6.11; Analysis 6.12; Analysis 6.14; Analysis 6.15; Analysis 6.16; Analysis 6.17), we did not find a statistically significant difference between the drugs for deaths. The fixed‐effect meta‐analysis estimate of All SSAEs was statistically significant (RR 1.12; 95% CI 1.00 to 1.26, P value = 0.04) (Analysis 6.2). The meta‐analysis was dominated by a single study, CATT (weight = 46.9%). Again, the estimate of gastrointestinal problems was statistically significant and favoured ranibizumab (RR 1.93; 95% CI 1.20 to 3.11, P value = 0.007) (Analysis 6.13).
Quality of the evidence
Refer to summary of findings Table for the main comparison for the quality of the evidence for each outcome. In addition to the a priori selected outcomes, we decided also to report the gastrointestinal Medical Dictionary for Regulatory Activities System Organ Classes (MedDRA SOC), the only statistically significant difference we found. Based on the event rates in the studies, the absolute difference between the two drugs is 0.3% in death rates with a 95% CI ranging from ‐0.8% to 1.9%, and 1.8% in All SSAEs rates with a 95% CI from ‐2.2% to 6.9%. The results of this systematic review do not exclude differences larger than 1% and 5% for deaths and All SSAEs that could be important to patients. For gastrointestinal disorders MedDRA SOC, the absolute difference is 1.3% with more events in the bevacizumab arm and a 95% CI ranging from 1.3% to 3.4%. Using GRADE, we assessed the overall quality of the evidence. We began with a GRADE score of four points as the total evidence derives from nine RCTs. We then addressed potential reasons to rate down or up the overall quality of evidence. We downgraded the evidence due to uncertainties in the absolute risks for all outcomes, subtracting one point from the total score for imprecision. We subtracted an additional point for inconsistency as the meta‐analysis of All SSAEs was sensitive to the exclusion of CATT or unpublished studies (BRAMD; LUCAS; VIBERA) which, together with the moderate I2 value in the main analysis, we interpreted as evidence of heterogeneity. Thus, the evidence suggests that the true relative safety of bevacizumab versus ranibizumab could be different from that observed in our overall estimates.
The quality of evidence should be reassessed once BRAMD, LUCAS, and VIBERA are fully published.
Discusión
Resumen de los resultados principales
La presente revisión sistemática sobre la seguridad sistémica de bevacizumab comparado directamente con ranibizumab con un seguimiento de uno a dos años en ensayos controlados aleatorios (ECA) en pacientes con degeneración macular senil (DMS) neovascular no encontró pruebas definitivas o irrefutables de un aumento o una reducción del riesgo de muerte y eventos adversos sistémicos graves (EASG) (un resultado con eventos que califican como muerte, potencialmente mortales, hospitalización y discapacidad). Aunque uno de los resultados primarios fue compuesto, definido para ganar poder estadístico para mostrar cualquier efecto sobre los EASG, el intervalo de confianza (IC) del 95% alrededor de la estimación combinada del cociente de riesgos (CR) incluyó la unidad y fue de 0,90 a 1,31. Con la excepción de los trastornos gastrointestinales, las estimaciones del CR para los resultados secundarios no indicaron diferencias estadísticamente significativas entre bevacizumab y ranibizumab, aunque las estimaciones puntuales fueron poco precisas. Por ejemplo, unos pocos eventos se registraron en el brazo de bevacizumab como trastornos cardíacos para el Medical Dictionary for Regulatory Activities System Organ Classes (MedDRA SOC), mientras que unos pocos eventos se registraron en el brazo ranibizumab como infarto de miocardio o accidente cerebrovascular, con muy escasas diferencias. Los trastornos gastrointestinales se clasificaron según el MedDRA SOC, que incluyen dolor abdominal, colitis, enfermedad de Crohn, úlcera duodenal, dispepsia, fecaloma, obstrucción intestinal, perforación intestinal, pancreatitis y vómitos. La tasa de estos eventos fue baja en ambos grupos (1,6% para ranibizumab y 2,9% para bevacizumab). Los componentes de este resultado tienen diferente importancia clínica; la perforación gastrointestinal es uno de los eventos adversos clínicamente más relevantes. Se ha reconocido la perforación gastrointestinal con el uso sistémico de bevacizumab en pacientes con cáncer (eMC 2014; Hapani 2009), pero su incidencia fue limitada (0,9%; IC del 95%: 0,7% a 1,2%). Aún no está claro si la administración ocular de dosis bajas podría o no causar daños similares. No fue posible recopilar datos del efecto de los fármacos sobre la perforación gastrointestinal ni sobre otros resultados de interés como la neutropenia grave, ya que solamente se informaron en un estudio.
Los informes iniciales de los estudios que exploraron la seguridad relativa de bevacizumab y ranibizumab indicaron un posible aumento del riesgo para bevacizumab (CATT), pero estudios posteriores no mostraron un riesgo mayor (Biswas 2011; BRAMD; GEFAL; IVAN; LUCAS; MANTA; Subramanian 2010; VIBERA), por lo que la secuencia de hallazgos se ajusta a lo que se ha denominado el fenómeno Proteus (Ioannidis 2005a). Sin embargo, en contraste con el fenómeno Proteus, en el cual el primer ensayo es pequeño y oportunista, en este contexto el estudio CATT es un ECA grande que se considera un hito importante de la investigación independiente. Además, no es poco frecuente obtener resultados contradictorios entre un ECA y metanálisis grandes sobre el mismo tema (LeLorier 1997). Los motivos de estas discrepancias incluyen las diferentes poblaciones de pacientes: CATT puede haber incluido pacientes con riesgos iniciales diferentes para los EASG comparados con otros ECA incluidos. Además, unos pocos pacientes con alto riesgo pueden influir marcadamente en la estimación general (Ioannidis 1997): CATT representa la mayoría de los EASG de interés registrados en este metanálisis, como se muestra en el análisis de sensibilidad con la exclusión de un ensayo. Hay dos posibles interpretaciones de estos hallazgos. Primero, la seguridad de los dos fármacos no es la misma con diferentes niveles de riesgo de los pacientes. Sin embargo, los ensayos que también incluyeron pacientes con riesgos altos no repitieron los resultados de CATT (BRAMD; CATT; GEFAL; IVAN). Segundo, los dos fármacos tienen la misma seguridad en todos los pacientes y los motivos de las diferencias se relacionan con las limitaciones de los ensayos individuales. Los investigadores de CATT consideraron cuidadosamente el posible fracaso de sus esfuerzos para la ocultación: los pacientes y los profesionales sanitarios pueden haber conocido la intervención asignada a través de los documentos de facturación. Esta información complementaria podría haber dado lugar a niveles desproporcionados y variables de atención a los EASG en los pacientes por parte de los profesionales sanitarios. El presente estudio recomienda una interpretación más cuidadosa del hallazgo de los EASG de CATT: el resultado de un ensayo no es francamente significativo ni ciertamente suficiente para activar políticas farmacéuticas (es decir, reembolso limitado para el uso de fármacos sin indicación). En cambio, se insta a los encargados de tomar las decisiones a que evalúen el resultado basados en su marcada solidez y replicabilidad, componentes que una comunidad con normas racionales para interpretar las pruebas estaría de acuerdo en que son necesarios para que un resultado se considere relevante y objetivo, más allá de solo estadísticamente significativos, para guiar la acción política (Esarey 2014; Ioannidis 2005b).
El análisis de sensibilidad que adoptó un efecto fijo, presentó una diferencia estadísticamente significativa marginal (valor de p = 0,04) a favor del ranibizumab con respecto a los EASG. Sin embargo, si se supone que no hubo heterogeneidad entre los estudios, el peso de CATT se hace más prominente. Por los motivos anteriores, se consideró cualitativamente que el modelo de efectos fijos era demasiado fuerte debido a las posibles diferencias entre los ensayos en cuanto a los criterios de elegibilidad (inclusión de pacientes de alto riesgo o no), la gravedad inicial de la enfermedad en las poblaciones de pacientes, la duración del seguimiento (uno o dos años), y la ocultación exitosa para los participantes, los investigadores y los evaluadores, con una heterogeneidad moderada entre los estudios en el análisis de los EASG (I2 = 41%).
Compleción y aplicabilidad general de las pruebas
Los profesionales sanitarios y los encargados de adoptar las decisiones deben considerar los siguientes factores cuando se interpretan los resultados de esta revisión:
-
se encontraron nueve ECA no patrocinados por la industria. Lo anterior representa una cantidad importante de inversión de los investigadores y los sistemas de atención sanitaria para responder a una pregunta clínica importante. Se desconocen otros ejemplos con este número grande de ECA directos no patrocinados por la industria.
-
Los ECA se realizaron en varios países: Austria, Francia, Alemania, India, Países Bajos, Noruega, Reino Unido y los EE.UU.
-
La intervención implementada en estos ECA refleja las dosis y regímenes que se utilizan en otros países.
-
Los participantes incluidos representan una gama amplia de riesgos de enfermedad cardiovascular.
Esta revisión proporciona pruebas completas, exhaustivas y aplicables a la práctica.
Calidad de la evidencia
Se calificó la calidad general de las pruebas como moderada para la mayoría de los resultados. En su mayoría los ECA publicados fueron investigaciones cuidadosamente planificadas y bien realizadas que informaron pruebas sobre los eventos adversos. La ocultación de la asignación, el cegamiento y el desgaste no plantearon inquietudes importantes. No se pudo evaluar la calidad de dos estudios no publicados. Los motivos para disminuir la calidad general de las pruebas incluyeron intervalos de confianza amplios para todos los resultados de seguridad (es decir, falta de precisión) y la sensibilidad del metanálisis de los EASG de unos pocos estudios.
La calidad de las pruebas se debe reevaluar una vez que los ensayos BRAMD y LUCAS se publiquen completamente.
Sesgos potenciales en el proceso de revisión
Se deben señalar varias limitaciones importantes, principalmente debidas al rápido cronograma de la revisión. Se obtuvo información limitada de los autores de los estudios y varios estudios todavía tenían elementos de riesgo de sesgo incierto. La función poco clara de los datos faltantes, que habitualmente solo se informan con relación a la eficacia pero no a la seguridad, puede haber influido en los análisis generales; la dirección del sesgo es impredecible, pero se considera que la probabilidad de este sesgo es mínima. El análisis de los EASG fue sensible a la exclusión de los datos de un estudio no publicado, LUCAS. En este estudio, los EASG se derivaron como una suma de todos los EASG únicos enumerados, y se supuso que ocurrió un EASG en cada participante. La calidad de las pruebas se evaluó solamente según el perfil del evento adverso relacionado con los dos fármacos (es decir, no se evaluó la efectividad comparativa de los fármacos). Una limitación final es que no se incluyeron: i) resultados como la presión arterial o la fracción de expulsión ventricular izquierda, que son signos que pueden dar lugar a enfermedades cardiovasculares, ni ii) estudios observacionales comparativos (Campbell 2012; Curtis 2010; French 2011), ya que habría requerido una metodología de revisión diferente.
Las fortalezas de esta revisión incluyen la búsqueda extensa de estudios publicados y no publicados; un equipo multidisciplinario; una evaluación exhaustiva de los hallazgos clave que consideró por igual los estudios únicos y las pruebas generales; una metodología estándar para realizar la revisión; y una definición a priori de las variables a incluir en el resultado primario EASG.
Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones
Estos resultados de seguridad son diferentes de los de una revisión de eficacia paralela (Solomon 2014, actualización bajo revisión por pares), que mostró un aumento del riesgo de eventos adversos de bevacizumab en comparación con ranibizumab (CR 1,27; IC del 95%: 1,06 a 1,52). La presente revisión sistemática solamente incluyó ECA directos (que comparan directamente bevacizumab y ranibizumab), mientras que Solomon 2014 incluyó ECA de comparaciones directas, con tratamiento estándar, placebo o con control simulado. Sin embargo, en esta revisión se incluyeron tres ECA adicionales (BRAMD; LUCAS; VIBERA) en comparación con la actualización de Solomon 2014, y se consideraron los datos publicados y no publicados. Además, se proporciona una evaluación exhaustiva de la contribución de cada ECA a los metanálisis, una evaluación del "riesgo de sesgo" dirigida específicamente a los riesgos relacionados con los eventos adversos y varios análisis para probar la solidez de las estimaciones generales.
Varias revisiones anteriores han evaluado la seguridad del tratamiento antiangiogénico en pacientes con DMS neovascular. Entre ellos, Cruess 2014 revisó recientemente diferentes tipos de pruebas sobre la seguridad del bevacizumab intravitreal de una manera no sistemática, e incluyó resultados de algunos ECA y estudios no aleatorios, estudios sobre los niveles de factor de crecimiento endotelial vascular (FCEV) sistémico después de las inyecciones intravitreales y diferencias en la estructura molecular de bevacizumab y ranibizumab. Sin embargo, bevacizumab no se comparó directamente con ranibizumab. Chakravarthy 2012 comparó los niveles séricos de FCEV logrados con bevacizumab y ranibizumab: fueron inferiores con bevacizumab, aunque el cambio en este biomarcador aún no se ha asociado con resultados adversos. Chakravarthy 2013 agrupó los datos de IVAN y CATT a los dos años y no pudo mostrar una diferencia entre bevacizumab y ranibizumab en las muertes y los eventos trombóticos arteriales, pero señaló que los EASG fueron más frecuentes con bevacizumab debido a la persistente influencia del estudio más grande, CATT. En una revisión sistemática y metanálisis recientes, Thulliez 2014 no mostró diferencias entre bevacizumab y ranibizumab en el riesgo de eventos cardiovasculares importantes o de eventos hemorrágicos no oculares en pacientes con DMS neovascular, pero encontró un aumento significativo de los eventos tromboembólicos venosos para bevacizumab a partir del agrupamiento de tres ECA no especificados que compararon directamente bevacizumab con ranibizumab, con un total de 15 eventos (12 en el brazo bevacizumab versus tres en el brazo ranibizumab). Se agregaron los eventos tromboembólicos con otros eventos adversos graves anteriormente asociados con fármacos que afectan la vía del FCEV (p.ej. eventos arteriotrombóticos, eventos vasculares y muerte), en total 150 casos (79 en el brazo bevacizumab versus 71 en el brazo ranibizumab, Análisis 1.11) y no se encontraron diferencias significativas. Una revisión sistemática realizada por Zhang y cols. analizó las pruebas de estudios observacionales y experimentales que compararon bevacizumab con ranibizumab para la eficacia y la seguridad (Zhang 2014). De nuevo, los autores sólo encontraron cuatro ECA (Biswas 2011; CATT; IVAN; Subramanian 2010), interpretaron las pruebas no ajustadas de los estudios observacionales como interesantes y libres de sesgo y exageraron la fuerza de la inferencia causal en las conclusiones. Finalmente, otra revisión sistemática mostró un aumento del riesgo de EASG en ECA sobre varios productos biológicos para cualquier indicación (Singh 2009).
Study flow diagram for screened, included, and excluded study reports
'Risk of bias' summary: review authors' judgements about each risk of bias item for each included study.
Forest plot of comparison: 1 Bevacizumab versus ranibizumab, primary analysis at longest follow‐up, outcome: 1.1 All‐cause death.
Forest plot of comparison: 1 Bevacizumab versus ranibizumab, longest follow‐up, outcome: 1.2 All serious systemic adverse events.
Comparison 1 Bevacizumab versus ranibizumab, longest follow‐up, Outcome 1 All‐cause death.
Comparison 1 Bevacizumab versus ranibizumab, longest follow‐up, Outcome 2 All serious systemic adverse events.
Comparison 1 Bevacizumab versus ranibizumab, longest follow‐up, Outcome 3 Arterial thromboembolic event.
Comparison 1 Bevacizumab versus ranibizumab, longest follow‐up, Outcome 4 Gastrointestinal perforation.
Comparison 1 Bevacizumab versus ranibizumab, longest follow‐up, Outcome 5 Infection.
Comparison 1 Bevacizumab versus ranibizumab, longest follow‐up, Outcome 6 Myocardial infarction.
Comparison 1 Bevacizumab versus ranibizumab, longest follow‐up, Outcome 7 Neutropenia.
Comparison 1 Bevacizumab versus ranibizumab, longest follow‐up, Outcome 8 Non‐ocular haemorrhage.
Comparison 1 Bevacizumab versus ranibizumab, longest follow‐up, Outcome 9 Stroke.
Comparison 1 Bevacizumab versus ranibizumab, longest follow‐up, Outcome 11 Vascular events associated with anti‐VEGF treatment.
Comparison 1 Bevacizumab versus ranibizumab, longest follow‐up, Outcome 12 Cardiac disorders MedDRA Class.
Comparison 1 Bevacizumab versus ranibizumab, longest follow‐up, Outcome 13 Gastrointestinal disorders MedDRA Class.
Comparison 1 Bevacizumab versus ranibizumab, longest follow‐up, Outcome 14 General disorders and administration site conditions MedDRA Class.
Comparison 1 Bevacizumab versus ranibizumab, longest follow‐up, Outcome 15 Neoplasms benign, malignant, and unspecified MedDRA Class.
Comparison 1 Bevacizumab versus ranibizumab, longest follow‐up, Outcome 16 Nervous system disorders MedDRA Class.
Comparison 1 Bevacizumab versus ranibizumab, longest follow‐up, Outcome 17 Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders MedDRA Class.
Comparison 2 Bevacizumab versus ranibizumab, one‐year of follow‐up, primary outcomes, Outcome 1 All‐cause death.
Comparison 2 Bevacizumab versus ranibizumab, one‐year of follow‐up, primary outcomes, Outcome 2 All serious systemic adverse events.
Comparison 3 Bevacizumab versus ranibizumab, influence analysis: all SSAEs excluding CATT, Outcome 1 All serious systemic adverse events.
Comparison 4 Bevacizumab versus ranibizumab, influence analysis: all SSAEs excluding LUCAS, Outcome 1 All serious systemic adverse events.
Comparison 5 Bevacizumab versus ranibizumab, influence analysis: primary outcomes excluding unpublished studies, Outcome 1 All‐cause death.
Comparison 5 Bevacizumab versus ranibizumab, influence analysis: primary outcomes excluding unpublished studies, Outcome 2 All serious systemic adverse events.
Comparison 6 Bevacizumab versus ranibizumab, secondary analysis: fixed‐effect analyses, Outcome 1 All‐cause death.
Comparison 6 Bevacizumab versus ranibizumab, secondary analysis: fixed‐effect analyses, Outcome 2 All serious systemic adverse events.
Comparison 6 Bevacizumab versus ranibizumab, secondary analysis: fixed‐effect analyses, Outcome 3 Arterial thromboembolic event.
Comparison 6 Bevacizumab versus ranibizumab, secondary analysis: fixed‐effect analyses, Outcome 4 Gastrointestinal perforation.
Comparison 6 Bevacizumab versus ranibizumab, secondary analysis: fixed‐effect analyses, Outcome 5 Infections.
Comparison 6 Bevacizumab versus ranibizumab, secondary analysis: fixed‐effect analyses, Outcome 6 Myocardial infarction.
Comparison 6 Bevacizumab versus ranibizumab, secondary analysis: fixed‐effect analyses, Outcome 7 Neutropenia.
Comparison 6 Bevacizumab versus ranibizumab, secondary analysis: fixed‐effect analyses, Outcome 8 Non‐ocular haemorrhage.
Comparison 6 Bevacizumab versus ranibizumab, secondary analysis: fixed‐effect analyses, Outcome 9 Stroke.
Comparison 6 Bevacizumab versus ranibizumab, secondary analysis: fixed‐effect analyses, Outcome 11 Vascular events associated with anti‐VEGF treatment.
Comparison 6 Bevacizumab versus ranibizumab, secondary analysis: fixed‐effect analyses, Outcome 12 Cardiac disorders MedDRA Class.
Comparison 6 Bevacizumab versus ranibizumab, secondary analysis: fixed‐effect analyses, Outcome 13 Gastrointestinal disorders MedDRA Class.
Comparison 6 Bevacizumab versus ranibizumab, secondary analysis: fixed‐effect analyses, Outcome 14 General disorders and administration site conditions MedDRA Class.
Comparison 6 Bevacizumab versus ranibizumab, secondary analysis: fixed‐effect analyses, Outcome 15 Neoplasms benign, malignant, and unspecified MedDRA Class.
Comparison 6 Bevacizumab versus ranibizumab, secondary analysis: fixed‐effect analyses, Outcome 16 Nervous system disorders MedDRA Class.
Comparison 6 Bevacizumab versus ranibizumab, secondary analysis: fixed‐effect analyses, Outcome 17 Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders MedDRA Class.
| Bevacizumab compared with ranibizumab for neovascular age‐related macular degeneration | ||||||
| Patient or population: patients with neovascular age‐related macular degeneration Intervention: bevacizumab Comparison: ranibizumab | ||||||
| Outcomes | Illustrative comparative risks* (95% CI) | Relative effect | No of participants | Quality of the evidence | Comments | |
| Assumed risk | Corresponding risk | |||||
| Ranibizumab | Bevacizumab | |||||
| All‐cause death Follow‐up: 1 to 2 years | 34 per 1000 | 37 per 1000 | RR 1.10 (0.78 to 1.57) | 3338 | ⊕⊕⊕⊝ | |
| All serious systemic adverse events Follow‐up: 1 to 2 years | 222 per 1000 | 240 per 1000 | RR 1.08 (0.90 to 1.31) | 3665 | ⊕⊕⊝⊝ | |
| Infection | 37 per 1000 | 50 per 1000 | RR 1.34 (0.97 to 1.86) | 3190 | ⊕⊕⊕⊝ | |
| Arterial thromboembolic event | 35 per 1000 | 32 per 1000 | RR 0.92 (0.62 to 1.37) | 3190 | ⊕⊕⊕⊝ | |
| Myocardial infarction | 14 per 1000 | 12 per 1000 | RR 0.84 (0.42 to 1.66) | 3190 | ⊕⊕⊕⊝ | |
| Stroke | 11 per 1000 | 9 per 1000 | RR 0.83 (0.42 to 1.66) | 3190 | ⊕⊕⊕⊝ | |
| Gastrointestinal disorders MedDRA class | 16 per 1000 | 29 per 1000 | RR 1.82 | 3190 | ⊕⊕⊕⊝ | |
| *The basis for the assumed risk (e.g., the median control group risk across studies) is provided in footnotes. The corresponding risk (and its 95% confidence interval) is based on the assumed risk in the comparison group and the relative effect of the intervention (and its 95% CI). | ||||||
| GRADE Working Group grades of evidence | ||||||
| 1For all outcomes, we judged the impact of missing data to be unclear: even the low rate of efficacy missing data, which was in the range of 5% to 10% for most studies, could have impacted on rare adverse events differences. However, we considered that a number of studies used an active monitoring for almost all participants across both arms, reducing the chance of missing SSAEs. We did not decrease the overall quality for risk of bias. 2People at high cardiovascular risk were excluded in Biswas 2011, MANTA, and Subramanian 2010. BRAMD, CATT, GEFAL, and IVAN did not report exclusion criteria based on cardiovascular risks, and we considered them to represent a wide spectrum of risks as well as routine practice in secondary care settings. However, it is unclear as to how the results can be applied to high‐risk patients requiring long‐term treatment. We did not decrease the overall quality for indirectness. 3Wide 95% confidence interval considering relative risk and/or absolute events. We did decrease the overall quality for imprecision (‐1). 4The meta‐analytic estimate was sensitive to the exclusion of CATT and LUCAS, as well as two unpublished studies. We did decrease the overall quality for inconsistency (‐1). 5'Summary of findings' table outcome not pre‐specified in the review protocol. | ||||||
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 All‐cause death Show forest plot | 8 | 3338 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.10 [0.78, 1.57] |
| 2 All serious systemic adverse events Show forest plot | 9 | 3665 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.08 [0.90, 1.31] |
| 3 Arterial thromboembolic event Show forest plot | 6 | 3190 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.92 [0.62, 1.37] |
| 4 Gastrointestinal perforation Show forest plot | 1 | 161 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 5 Infection Show forest plot | 6 | 3190 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.34 [0.97, 1.86] |
| 6 Myocardial infarction Show forest plot | 6 | 3190 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.84 [0.42, 1.66] |
| 7 Neutropenia Show forest plot | 1 | 161 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 8 Non‐ocular haemorrhage Show forest plot | 3 | 1256 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.39 [0.08, 1.85] |
| 9 Stroke Show forest plot | 6 | 3190 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.83 [0.42, 1.66] |
| 10 Treatment‐related drug discontinuation | 0 | 0 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 11 Vascular events associated with anti‐VEGF treatment Show forest plot | 3 | 1823 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.03 [0.52, 2.05] |
| 12 Cardiac disorders MedDRA Class Show forest plot | 4 | 2441 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.20 [0.89, 1.61] |
| 13 Gastrointestinal disorders MedDRA Class Show forest plot | 6 | 3190 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.82 [1.04, 3.19] |
| 14 General disorders and administration site conditions MedDRA Class Show forest plot | 3 | 1256 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.93 [0.32, 11.65] |
| 15 Neoplasms benign, malignant, and unspecified MedDRA Class Show forest plot | 6 | 3190 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.00 [0.68, 1.46] |
| 16 Nervous system disorders MedDRA Class Show forest plot | 6 | 3190 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.13 [0.77, 1.68] |
| 17 Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders MedDRA Class Show forest plot | 3 | 1256 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 0.94 [0.42, 2.12] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 All‐cause death Show forest plot | 7 | 3218 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.23 [0.72, 2.10] |
| 2 All serious systemic adverse events Show forest plot | 8 | 3545 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.11 [0.90, 1.37] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 All serious systemic adverse events Show forest plot | 8 | 2480 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.01 [0.82, 1.25] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 All serious systemic adverse events Show forest plot | 8 | 3233 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.19 [1.06, 1.34] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 All‐cause death Show forest plot | 6 | 2745 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.12 [0.78, 1.62] |
| 2 All serious systemic adverse events Show forest plot | 6 | 2745 | Risk Ratio (M‐H, Random, 95% CI) | 1.21 [1.06, 1.37] |
| Outcome or subgroup title | No. of studies | No. of participants | Statistical method | Effect size |
| 1 All‐cause death Show forest plot | 8 | 3338 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.10 [0.78, 1.57] |
| 2 All serious systemic adverse events Show forest plot | 9 | 3665 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.12 [1.00, 1.26] |
| 3 Arterial thromboembolic event Show forest plot | 6 | 3190 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.90 [0.62, 1.32] |
| 4 Gastrointestinal perforation Show forest plot | 1 | 161 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 5 Infections Show forest plot | 6 | 3190 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.35 [0.97, 1.87] |
| 6 Myocardial infarction Show forest plot | 6 | 3190 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.71 [0.37, 1.35] |
| 7 Neutropenia Show forest plot | 1 | 161 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 8 Non‐ocular haemorrhage Show forest plot | 3 | 1256 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.36 [0.08, 1.50] |
| 9 Stroke Show forest plot | 6 | 3190 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.83 [0.42, 1.63] |
| 10 Treatment‐related drug discontinuation | 0 | 0 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.0 [0.0, 0.0] |
| 11 Vascular events associated with anti‐VEGF treatment Show forest plot | 3 | 1823 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.15 [0.85, 1.56] |
| 12 Cardiac disorders MedDRA Class Show forest plot | 4 | 2441 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.19 [0.88, 1.59] |
| 13 Gastrointestinal disorders MedDRA Class Show forest plot | 6 | 3190 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.93 [1.20, 3.11] |
| 14 General disorders and administration site conditions MedDRA Class Show forest plot | 3 | 1256 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.39 [0.73, 2.65] |
| 15 Neoplasms benign, malignant, and unspecified MedDRA Class Show forest plot | 6 | 3190 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.00 [0.68, 1.46] |
| 16 Nervous system disorders MedDRA Class Show forest plot | 6 | 3190 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 1.17 [0.79, 1.73] |
| 17 Respiratory, thoracic, and mediastinal disorders MedDRA Class Show forest plot | 3 | 1256 | Risk Ratio (M‐H, Fixed, 95% CI) | 0.94 [0.42, 2.12] |
